[臨床藥學]高張食鹽水用於嬰兒細支氣管炎 (Hypertonic Saline in Infants with Bronchiolitis)...

細支氣管炎 (Bronchiolitis) 是小朋友最常見的下呼吸道感染...

主要的症狀大都來自於過多的痰液 (發炎反應) 與支氣管收縮...

造成細支氣管炎的病原很多，常見的包括:

- 呼吸道融合病毒 (RSV)

- 副流感病毒 (parainfluenza)

- 腺病毒 (adenovirus)

- 黴漿菌 (mycoplasma)

其中呼吸道融合病毒已經有疫苗 (單株抗體) 上市，因為價格非常昂貴，目前健保只給付於感染RSV高風險的小朋友 (出生時懷孕週數小於或等於28週之早產兒 或 併有慢性肺疾病的早產兒 [2010/12/1])...

如果小朋友比較嚴重需要住院，醫師會考慮進行吸入性治療，把一些藥物氣化成噴霧後帶到支氣管發揮作用...

高張生理食鹽水 (hypertonic saline) 就是經常用於細支氣管炎的一種藥物，我們使用高張食鹽水的MeSH名詞"Saline Solution, Hypertonic"以及一般認知的"hypertonic saline"進行搜尋...

在考科藍系統性綜論資料庫中，有一篇更新至2007/11的系統性綜論，這項分析收納4項 (共254位受試者) 針對24個月以下嬰兒進行的隨機分派研究，研究高張食鹽水 (或加上支氣管擴張劑) 用於細支氣管炎的效果...

分析結果發現，使用高張 (3%) 食鹽水，相較於生理 (0.9%) 食鹽水:

- 顯著縮短平均住院天數 [-0.94天 (-1.48~-0.40天)]

- 吸入性治療後臨床症狀分數顯著較低

第一天: MD -0.75 (-1.38~-0.12) P = 0.02

第二天: MD -1.18 (-1.97~-0.39) P = 0.003

第三天: MD -1.28 (-2.57~0.00) P = 0.05

附註: 不可以直接比較不同天的P值來決定有沒有效喔!!

事實上，高張食鹽水不僅用於細支氣管炎，許多與支氣管發炎有關的疾病，包括氣喘 (asthma)，囊性纖維化 (cystic fibrosis) 與鼻竇相關疾病等等痰超多的疾病...

梗包括破壞痰液的離子鍵結，降低痰液的黏稠度，刺激呼吸道上的纖毛運動，促進痰液排出，還可以降低呼吸道發炎...

再加上500 ml一瓶只要33元，真是可以好好考慮的一個居家常備良藥...

Adapted from Cochrane Database Syst Rev. 2008 Oct 8;(4):CD006458

附註: 事實上，2007年11月後到現在還有6篇相同臨床問題的隨機分派研究結果發表，研究的結果不一，是時候更新這篇考科藍系統性綜論了 (接手接手...)

[臨床藥學]靜脈注射的克流感 Peramivir (Intravenous Antiviral Agent: Peramivir)...

Peramivir (Rapicata; 鹽野義藥廠) 是目前唯一的靜脈注射抗流感病毒藥物...

事實上，很久以前我們就提過這個藥物，但真的太久了，必須更新一些資訊，姑且叫他"更新版"吧...

Peramivir登場! [2012/1/21 更新] (Management of H1N1 Influenza by Peramivir)

國內引進的Peramivir (Rapiacta) 是由日本鹽野義藥廠製造，在國內並沒有取得藥證，是由疾病管制管理局 (CDC) 專案進口，數量非常有限 (據CDC資料僅有32袋)...

台灣引進的Rapiacta為袋裝 (見上圖右邊) 300 mg/60 ml (5 mg/ml)，請注意與之前美國資料的劑型不同...

建議劑量:

- 成人: 300 mg IVD 15分鐘以上，每天一次
- 兒童: 10 mg/kg IVD 15分鐘以上，每天一次

附註: 目前並沒有嬰兒 (infant) 的建議劑量

腎功能不全劑量調整:

Clcr (ml/min) 30~50: 100 mg (重症病人劑量加倍為200 mg)
Clcr (ml/min) <10: 50 mg (重症病人劑量加倍為100 mg)

附註1: 目前並沒有兒童腎功能不全建議劑量

附註2: 目前僅有一個個案報告在連續性透析 (CVVH) 時接受peramivir，該報告發現peramivir會被析出，但建議劑量目前仍然未知 [PMID 22116989]

Adapted from Ann Pharmacother. 2011 Dec;45(12):e64.

使用在兒童身上，目前最多經驗的還是以日本，根據日本收集106例 (28週到16歲) 罹患流感兒童使用peramivir的研究數據，在治療第二天時，以PCR檢驗流感病毒，仍有78.2%呈陽性，到第六天時，剩下7.1%仍呈陽性，安全性方面，62.4%兒童在治療期間曾發生任何不良反應，但絕大多數都在停藥後緩解...

Adapted from Antimicrob Agents Chemother. 2012; 56: 369-77.

如果您的病人需要使用這個藥物，請依照下列程序申請:

(1) 先聯繫疾管局 (電話在這裡) 承辦人會要求您提供病人資料 (基本資料、實驗室診斷結果、過去病史、主治醫師聯繫電話等)

(2) 疾管局承辦人會聯繫該區指揮官，由疫情指揮官決定是否可以使用

(3) 填妥申請書 (表二、表三) 傳真到疾管局，可以選擇自己去拿或配送 (但會用到這個藥物，應該都是緊急病例，所以我選擇自己騎車去拿了，騎著我的小小125載著10包Rapiacta...冏)

感謝疾管局潘小姐，除夕前一天的休假日還協助我們取得這個藥物，也希望我們小小的新生兒成功戰勝流感...

[臨床藥學]克流感到底有沒有效 (Effectiveness AND Safety of Oseltamivir)...

法官大人請你評評理!! 克流感到底有沒有效?

一直以來，我們堅信系統性綜論 (systematic review) 可以給我們最高等級的證據...

自從2009年考科藍系統性綜論刊登了一篇評估神經胺酶抑制劑 (neuroamindase inhibitor) 效果與安全性的系統性綜論後，有關克流感 (Oseltamivir; Tamiflu) 效果的質疑就不斷勝囂塵上...

看著每天克流感拼命地開，病人拼命地用，政府拼命地銷 (庫存)，真的有效嗎?

這個問題，最近在BMJ上吵的沸沸湯湯，那篇考科藍(差點打成烤不爛) 系統性綜論的作者 (Deborah Cohen) 坦承，"我們發現了新世界"...

作者表示，自從那篇 (2009年發表) 系統性綜論發表後，羅氏藥廠"答應"提供更多有關克流感研究資料...

這些資料包括了超過22,000頁的臨床研究報告 (clinical study report)，以及2700頁的評論，在他們看完這些資料後 (當場近視度數增加200度，10顆眼球受傷)，他們又發現一件事情...

"已發表的資料，不見得值得相信"...

尤其是安全性部分，例如，一篇已發表的臨床研究結果宣稱，"沒有與藥物相關的嚴重不良反應"，但這些作者仔細閱讀臨床試驗報告後 (又增加100度)，卻發現有3件可能與克流感相關的嚴重不良反應 (當然羅氏藥廠會有他們的"見解")...

另一方面，許多研究宣稱使用"安慰劑"，但臨床試驗報告中卻顯示，這些"安慰劑"中包括了兩種課流感裡面的沒有的成份，至於為什麼要有這兩種成分，以及這兩種成分對結果的影響，目前仍然未知...

另一個問題，在2009年考科藍系統性綜論中，作者們強烈質疑克流感用於避免流感引起併發症的效果 (現在流行的B流，死亡病例幾乎都與之後的繼發性細菌感染有關，而非當初的流感病毒)...

美國食品藥物管理局 (FDA) 也曾發函要求羅氏藥廠停止散佈"克流感可以降低這些嚴重併發症風險"的不當聲明...

僅依靠PubMed，EMBASE找一找做出的系統性綜論，要被認為是最高等級證據的時代已經過去了，發表誤差 (publication bias) 將成為系統性綜論最大的敵人，要怎麼克服這項難題，將考驗著烤不爛 (又打錯) 系統性綜論的作者們...更重要的，你相信這些研究數據嗎?

Adapted from BMJ. 2012; 344: d7898

[臨床藥學]兒童流感疫苗 (Influenza Vaccination for Children)...

最近B流 (B型流感) 發燒，到現在仍有許多成人或兒童希望接種流感疫苗...

目前公費流感疫苗幾乎一劑難求，許多大型醫療院所早早打光，事實上，公費流感疫苗從去年10月1日開打，到11月時就已經打的差不多了...

附註: 要找公費流感疫苗，請打疾病管制局24小時免費專線1922 碰碰運氣，或洽詢當地健康中心 (過去稱的衛生所)

流感疫苗不只一種，許多人不是那麼清楚，因此造成了一些誤會...

各醫療院所有的流感疫苗分類如下 [請原諒我用比較俗氣的"誰付錢"來區分]:

(1) 公費流感疫苗: 共有三種，分別是:

- Vaxigrip (Sanofi Pasteur 賽諾菲藥廠)

- Fluvirin (Novartis Vaccines 諾華藥廠)

- AdimFlu-S (國光藥廠)

這三種都是三價去活化疫苗 (trivalent inactivated vaccine; TIV)，其中Vaxigrip有兒童專用劑型 (0.25 ml/支)，Fluvirin (0.5 ml/支) 僅適用於四歲以上兒童/成人...

但兒童專用劑型僅有公費的，兒童公費疫苗在今年一月初時已經幾乎打光 (殘念)...

(2) 自費流感疫苗: 這裡接觸到的是Fluvirin，同樣是四歲以上兒童/成人接種

過去常被問到的含汞問題，Vaxigrip是不含汞的，Fluvirin含汞量非常低 (低於1 µg Hg)，不足以對人體造成傷害

接種疫苗時，醫師都會詢問是否對蛋過敏，美國疾病管制局 (CDC) 特別提出對蛋過敏的病人該如何處理:

號稱對蛋過敏的病人可以吃炒蛋 (scrambled egg) 而沒有症狀嗎? 如果可以，可以按照建議接種疫苗...

如果不行，那吃含蛋食物時，症狀只有起皮疹 (hive) 嗎? 如果是，請接種TIV，且在接種後觀察30分鐘...

如果症狀比較嚴重，例如低血壓，呼吸困難，噁心嘔吐，其他任何需要緊急處置的症狀，那就不行接種流感疫苗了，請考慮其他預防措施...

[參考資料] 美國疾病管制局網站 這裡

[臨床藥學] 缺乏維他命B12與認知功能下降的關係 (Vitamin B12 Deficiency AND Risk of Dementia)...)

隨著社會高齡化，認知功能下降帶來的社會問題引起大家的關注...

除記憶功能減退之外，個性改變，變得易怒，多疑，甚至有被害妄想，都可能對自己或周遭的摯愛帶來很大的壓力...

維生素B12 (Vitamin B12) 缺乏被許多專家認為是認知功能下降甚至是失智症 (dementia) 的一個危險因子...

在台灣，許多人吃素，長期吃全素可能引起維生素缺乏，到底維生素B12缺乏與認知功能下降之間是否有關係?

"維生素B12缺乏"的MeSH名詞為"Vitamin B12 deficiency" 而 "認知功能下降" 在MeSH裡面以 "Memory disorder" 表示，搜尋PubMed後，限制"病因"相關篩選器後僅有17篇文獻...

許多研究以"甲基丙二酸 (methylmalonic acid; MMA)" 而不是直接測量血中維生素B12的方法，作為維生素B12缺乏更專一的指標...

一項收納516位芝加哥居民進行的世代研究發現，以多變項回歸模式分析與認知功能下降速度有關的因子發現:

- MMA濃度較高與認知功能下降速度較快有關 (Beta [斜率] -0.00016)

- 較高的維生素B12濃度與認知功能下降速度較慢有關 (Beta +0.00013)

Adapted from Neurology. 2009; 72: 361-7.

其他幾項觀察性研究也有類似的發現，例如:

Low vitamin B-12 status and risk of cognitive decline in older adults. Am J Clin Nutr. 2007; 86(5): 1384-91.

Methylmalonic acid and cognitive function in the Medical Research Council Cognitive Function and Ageing Study. Am J Clin Nutr. 2006; 84(6): 1406-11.

當然，目前並沒有前瞻介入性研究證實補充維生素B12可以延緩認知功能下降速度，但如果您是維生素B12缺乏的高風險群，適當地補充維生素B12還可以矯正貧血喔...

[EBM] 代理終點 (Surrogate Endpoints)...

新藥開發走到臨床試驗的階段時，一開始大都會採用代理終點 (surrogate endpoint) 的方式...

內行的看門道，看久了之後，大家都對知道這些藥物對於代理終點的效果都非常的顯著，一旦推向"比較硬"的終點後...

"事情就不是這樣了"

最常見的代理終點，就是糖化血色素 (glycated hemoglobin)，這麼久以來，不知道有多少糖尿病的新藥是藉由證明可以下降糖化血色素上市的...

常見的代理終點分類如下:

(1) 與某件預後有關的危險因子 (risk factor): 例如血壓之於心血管疾病

(2) 器官損傷的臨床前表現 (pre-clinical manifestations): 例如微蛋白尿之於糖尿病腎病變

(3) 路人 (bystander): 例如C反應蛋白 (C-reactive protein) 之於心血管疾病

附註: 之所以是"路人"的原因在於其於疾病發生之間的因果關係，或是生理角色並未完全了解，所以觀察到是有關的，但不確定為什麼有關

對證據的末端使用者 (end-user) 來說，我們想要知道的就是，採用代理終點的臨床研究，我們該用甚麼眼光看待它?

在GRADE證據評比系統中，代理終點屬於間接證據 (indirectness) 部分，在PICO的"O"，採用代理終點會影響到證據等級...

事實上，使用代理終點也有評讀依據，可能要考慮的問題包括:

(1) 代理終點與病人重要預後 (patient-important outcome) 之間是否有"強烈，獨立且一致"的關係

(2) 是否有其他隨機分派研究以同樣的代理終點證實可以改善病人重要預後

以糖化血色素這個已經被用到爛的代理終點，可能鮮少有人會質疑他與糖尿病併發症之間的關係 (0與1的問題)，再來就是降低糖化血色素與併發症風險之間的關係 (1到10的問題)...

有關這個問題，大家最愛舉的例子就是rosiglitazone，數項大型隨機分派研究都證實該藥物可以改善病人血糖控制 (以糖化血色素做為代理終點)，大家也都希望看到可以降低心血管疾病風險...

但直到目前為止，研究發現卻是相反的，因此，美國食品藥物管理局在這件事件後，要求新的糖尿病治療藥物的上市研究都必須包括心血管疾病的試驗終點...

為什麼代理終點常常失效?

最常被引用的原因就是"我們對疾病生理學的了解有限"，但更多時候，可能是我們的藥物效果真的有限，過去的痛苦回憶歷歷在目，建議在判斷代理終點時還是慎重一點比較好，避免過度誇大或推測臨床療效...(真的!!←最近的口頭禪)

[臨床藥學]GLP-1作用劑用於減重 (Effects of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists on Weight Loss)

哇!! 這是傳說中多少人夢寐以求的小蠻腰嗎?

過去許多用於"減重"的藥物，下場通常不是很好，不是下市了，就是用的很少...

類升糖素胜肽第一型 (glucagon-like peptide-1; GLP-1) 作用劑被認為是減重界的明日之星...

這期的BMJ上發表了一篇針對GLP-1作用劑用於減重的系統性綜論 (systematic review)...

這篇系統性綜論收納25項隨機分派研究，這些研究針對BMI超過25，不論他們是否罹患第二型糖尿病，測試GLP-1作用劑 (exenatide或liraglutide)，相較於對照組，對受試者體重的影響...

附註: 對照組接受傳統照護，如果有第二型糖尿病，則接受口服降血糖藥物 (OHA) 或胰島素治療

結果發現，在21項共收納6,411位受試者的資料中:

- 相較於對照組，使用GLP-1作用劑受試者，體重平均下降2.9公斤

- 不論是否罹患第二型糖尿病，都有類似的減重效果 (沒有第二型糖尿病平均下降3.2公斤，有第二型糖尿病平均下降2.8公斤)

安全性方面，這些研究發現，使用GLP-1作用劑受試者，發生腸胃道問題 (噁心/嘔吐，腹瀉) 風險顯著較高...

平均2.9公斤的減重效果，對動輒上百公斤的西方人來說，可能真的是無感減肥...

另一方面，系統性綜論的珍貴來自於收納研究，歹竹很難出好筍 (台語)，研究之間的異質性 (heterogeneity) 大，可能影響結果的可信度...

除了效果之外，講究不傷身體也是吳董事長的經營理念 (雖然他是先不傷身體，再講究效果)，安全性將會是下一個挑戰...(就像之前的減重藥物一樣)

Adapted from BMJ. 2012 Jan 10;344:d7771. doi: 10.1136/bmj.d7771.