Second Look at JUPITER..

最近最廣為人談論的研究,就是 邱比特研究 .. 因為已經有一段時間沒有這麼震撼人心的研究結果.. 詳細地看了一下研究的步驟與設計,有幾個雖不完美但值得討論的地方提供參考.. 首先,當然是所有提早結束研究的痛.. 就是你只要是提早結束,就一定會有人對這個提出質疑,不管你是...


最近最廣為人談論的研究,就是邱比特研究..

因為已經有一段時間沒有這麼震撼人心的研究結果..

詳細地看了一下研究的步驟與設計,有幾個雖不完美但值得討論的地方提供參考..

首先,當然是所有提早結束研究的痛..

就是你只要是提早結束,就一定會有人對這個提出質疑,不管你是使用甚麼提早結束的定義..

在邱比特研究中,同樣是個獨立的委員會 (DMC) 進行"事先"決定好的期中分析,且以O'Brien-Fleming stopping boundary作為判定停止的準則..

有興趣的高手們請參考 Lancet. 2005;365:1657-1661.

根據這些法則,經常會推演出一個比較嚴格的type I error範圍,也就是俗稱的較小的P值..

以一般普遍認定P小於0.05視為達到統計上顯著差異時 (也就是我們接受type I error為5%的程度),期中分析就會使用更低的界限,例如小於0.01甚至是更低的值作為標準..

不管你怎麼推演,提早結束的研究就是沒有完全的後續追蹤,這對於"預防"的研究可能更是致命傷害..

以邱比特研究來說,原先預計的追蹤時間為5年 (60個月),但是結束時後續追蹤中位數為1.9年,應該看得出來與原先預計的相差甚遠..

所以這點被爭議,算是個無法推諉的原罪..

另外一點,有些專家會擔心,藥廠會因為這項研究針對的對象是"apparent healthy"病患,且有正面的研究結果,因而拿這篇研究來推廣使用到"一般大眾"..建議這些人每天一顆rosuvastatin,就可以預防心血管疾病..

但是這樣的結論是確實是外推的..也就是說並不是這樣的..

我們仔細來看他收納的族群,他定義的"apparent healthy"是指沒有高血脂 (LDL小於130 mg/dl),且hs-CRP超過2 mg/L的病患,且不能夠有一堆疾病,包括糖尿病,高血壓控制不佳等等..

但實際上,一般大眾符合這些條件的人,比例有多少?

我們看一下實際篩選的結果,總共篩選了89890位病患,但最後僅有17802位病患 (19.8%) 完成隨機分派..將近80%的病患都是不符合收納條件的..

其中,最大宗的是膽固醇過高病患 (52.2%)與hs-CRP未超過2 mg/L的病患 (36.1%)..

因此,可以因為這樣的研究結果推廣到普羅大眾嗎? 研究篩選的過程顯示,僅有不到20%的病患是符合收納條件且完成隨機分派的..

站在實證的立場,這個藥物對這各族群的病患有效果,是不能外插或推論到其他風險更高或是更低的病患..

這點是非常重要的..

第三,研究收納條件中,以hs-CRP作為篩選條件,事實上,CRP是個急性反應蛋白,很容易受到許多因素影響,包括吸菸,血壓控制,甚至是特定疾病,例如發炎性疾病或感染..

當然這項研究排除慢性發炎性疾病,例如RA與SLE等等..但是仍然無法排除其他影響因子;再來CRP在心血管疾病的"因果關係"為如何,目前仍有爭議..

到底是先有雞還是先有蛋?

最後,在研究結果方面,這項研究不能免俗地還是使用了合併試驗終點 (Composite endpoint; CEP),雖然每個試驗終點結果都蠻漂亮的,但仔細去看,感覺還是有些終點蠻雜的..

例如hospitalization for unstable angina就是一個..

最後的最後,這項研究是以時間為關係的方式推出NNT,而非用一般我們常用的1/ARR來計算..

所推出的NNT在治療2年時是95人,在4年時是31人,在5年時是25人..

如果將近100位符合收納條件的病患吃rosuvastatin,持續兩年後才可以減少一位病患發生CPE..

因此,我想C/P值就見仁見智了..

在NEJM上面舉辦的投票結果,對於是否會使用rosuvastatin預防心血管疾病的投票,結果是一半一半,平分秋色..那你覺得呢?

Adapted from N Engl J Med. 2008; 359: 2195-207.

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