這幾天名副其實當了住院藥師，開眼閉眼都是在醫院..
昨天晚上Q1H起身，印象中1點，2點，3點一直到6點，只要爸爸一有動靜我就起來..
為什麼會這麼毛? 昨天狠狠地被下視丘 (hypothalamus) 給騙了..
昨天正當爸爸睡夢中，突然開始喊冷，冷到全身發抖，大叫趕快把冷氣關掉，把棉被蓋上，當時量測的耳溫是37.1C，並無異常，但額頭，手腳全都是冰的，且開始不由自主地全身顫抖 (shivering)..
發生甚麼事情? 原來是狠狠地被下視丘騙了，當下視丘的溫度設定被更動後，血管運動中樞 (vasomotor center) 的神經元會被活化，人的手腳會開始血管收縮，因此造成周邊血液全部保留在中樞器官，造成四肢冰冷，也就是所謂的分流 (shunt)..
這時候肌肉會開始顫抖產熱，會開始尋求衣服毛毯等任何可以保溫的東西，這些行為都是為了產熱 (heat production)
產熱 (例如顫抖) 以及熱保留 (例如血管收縮) 會一直持續到血液溫度上升到使下視丘神經元覺得夠了為止..
所以你看，是不是狠狠地被下視丘給騙了..
希望今天不要再被騙了，能夠好好地睡個好覺..
我終於又復活了，我父親歷經內視鏡治療，外科治療，加護病房..
終於轉到普通病房，我也有時間開始整理一些資訊..
我承認我以為急性上腸胃道出血 (acute upper gatrointestinal bleeding) 都是靠內視鏡與PPIs類藥物可以搞定的..但是很顯然我錯了..
在胃小彎 (stomach lesser curvature) 與十二指腸球狀 (duodenal bulbar) 部位的潰瘍特別容易對治療無效，因為這個區域位於許多動脈附近..
就以這次的十二指腸球狀部位出血，處於後胃十二指腸動脈 (posterior gastroduodenal arteries)，這邊的潰瘍非常容易吃到動脈造成嚴重出血..
這時候有兩個選擇，一是血管攝影 (angiography) 一個是外科介入 (surgical intervention)..
一般而言，需要外科介入的適應症為:
- 輸液復甦後仍然處於休克狀態的嚴重出血
- 起始治療後再度出血
- 因為再度出血引發的休克
- 需要一直輸血的持續性小量出血
最常使用的術式為結紮出血部位動脈 (ligation) 加上迷走神經切除術 (vagotomy) 與胃幽門成形術 (pyloroplasty)..
迷走神經切除可以減少壁細胞 (parietal cell) 對組織氨 (histamine) 與胃泌素 (gastrin) 的反應，也阻斷迷走神經刺激分泌胃酸的機轉..
接下來就是術後照護了..持續努力中..
加護病房裡面最怕紅通通的屁股..因為那可能就是傳說中的刺激性皮膚炎 (irritant dermatitis) 或尿布引起的皮膚炎 (diaper dermatitis)..
因為有人傳授了我秘技，氧化鋅 (ZnO) 加上新黴素 (Neomycin) 又有人說氧化鋅加凡士林..
聽到秘技就想到甚麼九陽九陰神功，或是要練神功必先自宮，不必自宮也可成功的..(什麼跟什麼..)
DynaMed上有關這個題目的第一句話真是經典，"diaper rash is not cured by what you put on it, but by what you take off of it"
脫掉尿布會比你用任何東西都來的有用..
減少刺激性皮膚炎三大原則:
(1) 讓屁屁有脫掉尿布的時候，也就是說不要一直包著尿布
(2) 經常更換尿布
(3) 利用一些方法避免皮膚與刺激物質接觸
有哪些方法可以避免皮膚與刺激物質接觸?
文獻上使用的包括:
(1) 凡士林 (petrolatum) + 氧化鋅 (ZnO) 例如Desitin或Balmex藥膏
(2) 凡士林 + 新黴素
(3) Sucralfate
(4) 玉米澱粉 (cornstarch) 或滑石粉 (talc)
(5) 特定商業產品，例如3M Cavilon
其他還有很多已經不被建議的就不提了，部分學者認為新黴素 (neomycin) 仍有潛在刺激性與過敏的風險，因此不建議使用..
很少有隨機分派研究探討這些問題，大都是臨床經驗跟未經隨機分派的小型研究，因此證據等級相當有限..
UptoDate的建議是，使用局部塗抹藥膏作為第一線治療 (Grade 2C)，不建議使用粉狀物質
DynaMed的建議是，使用局部塗抹藥膏，但使用玉米澱粉 (cornstarch) 與滑石粉 (talc) 須特別小心吸入性傷害
有關於尿布相關皮膚炎，請參考這篇系統性綜論 (systematic review)，這裡
是的，今天早上一陣驚慌，我又住到醫院來了..
從早上六點到現在，因為消化道潰瘍出血，血紅素 (hemoglobin) 從15.0 g/L掉到7.5 g/L..
上午已經輸了6U，下午因為再度出血，緊急做了上消化道內視鏡找到出血點，使用epinephrine注射止血，再輸了2U PRBC..
大量輸血 (massive tranfsuion) 有許多併發症，一般臨床上所指的大量輸血為在12-24小時內，替換了超過一半容積的血液，簡單的說，就是短時間內身體的血液被換了超過一半..
常見併發症包括:
(1) 凝血功能障礙: 即使是原本凝血功能正常的患者，也可能因為大量輸血造成凝血功能異常，表徵包括凝血時間 (PT, aPTT, INR) 延長，血小板低下，纖維蛋白酶原 (fibrinogen) 濃度低下，甚至是造成血管內瀰漫性凝血 (DIC)
(2) 檸檬酸鹽過量造成代謝性鹼中毒與低血鈣: 代謝性鹼中毒通常發生在原本就有腎臟疾病病患 (因為排除HCO3能力下降)，檸檬酸鹽會與游離鈣結果，降低游離鈣濃度，造成感覺麻痺甚至是心律不整..
該怎麼辦?
(1) 每輸超過5U的RPBC應該監測凝血功能 (包括PLT, INR, PT, aPTT)
- 如果PT超過標準值1.5倍以上，輸注2U新鮮冷凍血漿 (FFP)
- 如果凝血酶原濃度低於100 mg/dl，可以考慮輸注冷凍沉澱品 (Cryoprecipitate)
- 如果血小板低於50K，可以輸注6U血小板
(2) 每500 ml PRBC投與Ca gluconate (10% 10-20 ml) 或Ca chloride (10% 2-5 ml) 減少發生低血鈣的風險..
少數併發症例如輸血引起的急性肺損傷 (transfusion-related acute lung injury; TRALI) 請特別注意病患的呼吸狀況..
繼續守夜..
Adapted from Harrison's Principles of Internal Medicine 16th Edition
這幾年來胰島素的劑型有許多長足的進步..隨著基礎胰島素的引進，讓糖尿病病患血糖控制有更多選擇..
臨床上，基礎胰島素 (basal insulin) 的特色是幾乎沒有高峰期 (peak)，血中濃度相當地穩定..
為什麼他會有這樣的特徵呢? 以常用的insulin glargine (Lantus) 來說，皮下注射後這個藥物會以六聚體 (hexamer) 沉澱，且因為其劑型酸鹼值 (pH) 為4，人類體內的pH值為7，會使這個溶液慢慢中和，釋放出具有活性的胰島素..
各種不同胰島素的血中濃度請看左圖..
問題來了，這樣長效的胰島素，且幾乎沒有高峰期，到底應該甚麼時候投與?
早期，當我們仍然使用中長效的Insulin NPH (上圖紫線)，經常以一天兩次投與，但現在基礎胰島素的效果更長，一般建議晚上 (night) 或睡前 (bedtime) 投與即可..
那如果睡前投與，會不會造成夜間低血糖 (nocturnal hypoglycemia) 呢?
臨床問題來了，第一型或第二型糖尿病患者 (P)，睡前投與 (I) 相較於晨間 (C) 投與基礎胰島素，夜間低血糖風險 (O) 是否較高?
開始動手搜尋，先以隨機分派研究開始..
有兩項研究分別針對第一型與第二型糖尿病患者進行研究..
第一項研究以第二型糖尿病病患進行，比較睡前投與與晨間投與insulin glargine，與insulin NPH睡前投與，試驗終點為HbA1c，血糖值，體重與夜間低血糖等等..
結果發現，在我們關心的夜間低血糖方面:
- 晨間投與insulin glargine: 17% (39/236人)
- 睡前投與insulin glargine: 23% (52/227人)
- 睡前投與insulin NPH: 38% (89/232人)
Adapted from Ann Intern Med. 2003; 138: 952-99.
第二項研究針對第一型糖尿病患者，比較三種insulin glargine投與時間，早餐，晚上，睡前，試驗終點為HbA1c與有症狀，嚴重低血糖等等..
結果發現，在平均使用劑量無顯著差異的條件下，嚴重夜間低血糖 (隨機血糖低於40 mg/dl)
發生率分別為:
- 早餐投與: 59.5%
- 晚餐投與: 71.9%
- 睡前投與: 77.5%
這三者之間差異達統計上顯著水準，看起來仍然是早餐投與發生低血糖風險較低..
第一型糖尿病患者發生夜間低血糖時間較長，根據研究指出，每人每天約為2.3小時，相較於第二型糖尿病平均為1小時..因此，這些病患使用基礎胰島素時，早餐投與造成這種問題的風險較低喔..
Adapted from Diabetes Care 2003;26: 1738-44.
與基礎胰島素相關文章
Insulin Glargine (Lantus) Potentially Associated with Cancer Risk
Which Insulin is Better?
這幾天氣溫驟降，加護病房裡面全都是急性冠心症 (acute coronary syndrome) 的病患..
我們以前也報導過氣溫對心肌梗塞發生率的影響，請看這裡
這些病患中，其中有很也是老面孔，長期該用的藥物都有乖乖在吃，尤其是硝酸鹽類 (nitrates) 藥物..
當他們發生跟左邊那位仁兄一樣的狀況時，如果硝酸鹽類藥物沒效的時候，那可真的是哭天搶地..
從我們在學藥理學時 (大約10年前了)，我們就知道有硝酸鹽類耐受性 (nitrate tolerance) 這件事情..但是，這是真的嗎? 還是只是個理論? 如果是真的，如何避免這種狀況呢?
造成這個問題的原因與這個藥物的機轉有關，nitroglycerin這個東西在體內要經過一連串化學反應後才能產生一氧化氮 (nitric oxide; NO)，如果產生的NO變少了，當然效果就會變差..另一方面，也有研究顯示，雖然NO的數量並未下降，但是血管對於NO的反應卻是越來越差..
要如何避免這個問題? 你有幾種選擇:
(1) 中斷治療，維持一定的停用時間 (nitrate-free interval)，給一段時間讓身體再生NO作用所需物質，但是這樣的做法有許多問題..
想當然爾，有可能病患在剛停藥時胸痛發作，也就是所謂的零時反應 (time-zero effect)..
(2) 投與葉酸 (folic acid)，透過增加tetrahydrobiopterin這個東西，這是一氧化氮聚合酶 (NO synthase) 的輔因子，但是僅有非常小型的研究使用葉酸 (10 mg/day) 來進行預防，證據仍然是非常非常地有限..
其他還有一些科學家提出使用抗氧化劑阿 (又來了)，例如Vit. E或Vit. C，但都是未經證實的..
那到底該怎麼使用這些硝酸鹽類藥物? 常用劑型與劑量頻次建議請參考左圖..
一般常用的硝酸鹽類主要是isosobide dinitrate (ISDN) 與isosobide mononitrate (ISMN)..
如果您服用的是ISDN的一般劑型 (非緩釋劑型) 建議早上8點與下午4點各服用一次，這樣中間可以達到16個小時的空檔..
而如果是ISDN或ISMN的緩釋劑型，則建議一天一次固定時間，例如早上8點服用..記得間隔12~14小時的時間喔..
這幾天真的很冷，希望大家都可以保重自己的身體，該按時服藥的還是要乖乖吃藥阿..
Adapted from N Engl J Med. 2005; 352: 2524-33.
不要懷疑，這真的很癢..常常不小心就過敏 (allergy) 了..那種全身發癢從腳底癢到頭頂的感覺真是令人討厭..
過敏一直都是急診部門很常遇到的內科問題..
處理的方法其實不多，除了抗組織氨藥物 (histamine-1 antagonist)，例如diphenhydramine或類固醇 (steroid) 之外..你還有其他選擇..
合併H1與H2 antagonist是早在學習藥理學時就聽過的一招，但是這有證據嗎?
在BestBets這個網站中，為我們整理了這一招的臨床研究結果..
作者們搜尋OVID Medline，共搜尋到4項符合這個臨床問題的隨機分派雙盲研究，這些研究全部都在急診進行..
研究詳細內容請參考，這裡
這些研究中，H2 antagonist多為cimetidine 300 mg IM/IV與ranitidine 50 mg IV/IM，試驗終點多為蕁麻疹 (urticaria) 症狀緩解，這五項研究中，合併H1與H2 antagonist相較於僅使用H1 antagonist，皆可以顯著加速或是增加蕁麻疹緩解機率..
雖然研究收納病患數目並不多，從25~100位病患不等，當然，如果有更大型，執行更嚴謹的研究當然會更好，不過目前可以取得最佳的證據顯示，合併使用這兩種抗組織氨藥物，可以顯著加快蕁麻疹病患症狀緩解速度..
GRADE Moderate (未來研究仍可能改變這項結論)
你要去非洲嗎? 現在越來越多人到非洲工作，沒辦法，台灣工作越來越難找..
說到非洲，就不能不注意瘧疾 (Malaria) 這個東西..
根據美國疾病管制管理局 (CDC) 的瘧疾地圖 (Malaria Map)，他把瘧疾盛行程度分為三級，分別是到處都是 (anywhere)，盛行率不定 (presence varies)，沒有已知病例 (no known malaria)..
CDC瘧疾地圖
可以看到中非部份，幾乎都是紅色的 (到處都是)，因此如果你是要到這些國家旅遊或是工作，預防瘧疾就是非常重要的..
使用藥物預防瘧疾是蠻複雜的一件事情，不同國家區域流行的瘧疾病原體不同，使用預防藥物組合也不太一樣，詳請見下圖 (點小圖可以放大)..
以惡性瘧 (Plasmodium falciparum) 與間日瘧 (P. vivax) 來說，流行的區域差異就很大，所以如果您不確定您要去的國家流行什麼?
可以嘗試這個網站，CDC的旅行建議，只要點選您要去的國家，他就可以提供預防建議..
在台灣，如果您是短期旅遊者，可以透過負責醫院，疾管局各地分局，各縣市衛生局取得這些藥物..
衛生署疾管局瘧疾防治網站
旅行預防接種專責醫院名單
特殊族群的預防，例如懷孕婦女，一般並不建議懷孕婦女前往瘧疾盛行區域，因為感染瘧疾發病風險較高，且沒有一種瘧疾預防療程都是100%有效的..
如果真的執意前往，Mefloquine為首選藥物，但使用在懷孕前期的資料非常有限，仍然建議懷孕後期時再使用..
兒童的預防建議與成人相似，除了不使用Doxycycline之外，表中也有針對兒童的體重投與劑量建議..
在亞洲區域，G6PD患者比例不算低，在使用Primaquine前除了詢問病史之外，最好進行G6PD篩檢，以免造成溶血性貧血 (hemolytic anemia)..
G6PD患者不適合使用藥物
附帶一提，雖然台灣早在1965年就得到世界衛生組織認定瘧疾根除國家，但是在美國CDC的瘧疾地圖上，還是黃色的...這...應該跟政治沒有關係吧...
Adapted from N Engl J Med. 2008; 359: 603-12.
對敗血症 (Sepsis) 病患，你還在用經驗性抗生素嗎?
12月10日的柳葉刀 (Lancet) 線上刊登了一篇很有趣的研究..
謎之音: 有關柳葉刀，請看這裡
這篇研究使用一種快速篩檢工具，根據聚合酶鏈反應 (PCR) 與微陣列 (microarray) 晶片..
針對敗血症常見的27種細菌進行快速篩檢..
這項研究針對2107位血液培養陽性樣本，檢驗其偵測細菌的敏感度與專一性..
在這2107件樣本中，1807件 (86%) 培養出的細菌在那27種細菌範圍內，最終統計出來，這項快速篩檢的臨床敏感度為94·7% (95% CI 93.6-95.7%)，專一性為98·8% (98.1-99.2%)..
相當亮麗的數據，相較於傳統細菌培養配合細菌種類鑑定所需的時間，這項快速篩檢平均快了18個小時..
對於敗血症病患而言，這18個小時可以挽救很多人的生命，相信不久的將來，不需要再給"最沒經驗的"經驗性治療了..
有關於這項快速篩檢，請看這裡
Adapted from The Lancet, Early Online Publication, 10 December 2009 doi:10.1016/S0140-6736(09)61569-5
謎之音II: 上面那張圖是什麼細菌呢? 是腸球菌 (Enterococcus) 啦..
腎上腺 (adrenal gland)，這個小小不起眼的東西，對摧枯拉朽的病患來說確是致命關鍵..
造成腎上腺功能低下的原因非常多，藥物是其中一個可能性..(詳見左圖)
如果您的病患有下列狀況:
- 因為瓣膜置換，深部靜脈栓塞，肺栓塞，心房顫動，心因性中風等等原因使用warfarin
- 癌症病患使用標靶治療藥物sunitinib
- 念珠菌感染使用fluconazole
- 插管時或配合呼吸器使用etomidate
- 癲癇病患使用phenobarbital，phenytoin
- 肺結核或MRSA感染使用rifampin
- 外在投與類固醇或使用抑制ACTH製造的藥物
- 抗精神分裂藥物或特定抗憂鬱藥物 (抑制類固醇合成基因)
要診斷腎上腺功能不全 (adrenal insufficiency; AI) 有許多工具，詳請見下圖，在臨床上比較常使用的仍然以ACTH刺激測試 (ACTH stimulation test) 為主..
重症病患是否要進行ACTH刺激測試來評估是否需要補充類固醇仍有很多爭議..
早期研究確實清楚地顯示，對ACTH刺激測試有反應的病患，補充類固醇可以降低死亡率，但之後較大型隨機分派研究卻發現不論對這個測試有沒有反應，補充類固醇都無法降低死亡率..
Adapted from JAMA. 2005; 294: 2481-8. N Engl J Med. 2009; 360: 2328-39.
美國食品藥物管理局 (FDA) 於12月4日發布一則警訊..
使用非類固醇抗發炎藥物 (NSAID) diclofenac可能與嚴重肝臟毒性有關，甚至需要肝臟移植或死亡..
天阿..這是個多麼常用的藥物，舉凡大大小小疼痛，慢性發炎疾病 (例如骨關節炎或風濕性關節炎)，上千上萬的病患正在使用這個藥物..
先不要急，我們看看他的根據是什麼? 根據FDA與製造藥廠發布的信件，上市後監視已經報告有許多嚴重肝臟反應的病例，包括肝臟壞死，黃疸，猛爆性肝炎，以及肝臟衰竭，部份報告病例造成死亡或是需要肝臟移植..
Diclofenac引起的肝臟毒性:
(1) 可能發生在治療期間的任何時候
(2) 臨床研究中，AST/ALT上升超過3倍正常值上限的機率為2~4%，上升超過8倍的機率約為1%
信件中建議如果病患持續肝臟功能檢驗異常，或肝臟功能惡化、發生肝臟疾病症狀、或是如果發生全身性表徵，例如嗜伊紅性球數目過高、皮疹、腹痛、腹瀉或是尿液顏色變深，臨床醫師們應該立即停止治療..
請參考，FDA警訊
一天一顆阿斯匹靈，是很多心血管疾病病患每天必做的事情..
但是都已經吃到吐血了，還要繼續吃下去嗎?
這個問題已經爭議好久好久，美國心臟醫學會 (AHA) 也曾經針對這個問題提出建議，詳情請看這裡與這裡
台灣人的腸胃道遠比我們想像的不好，或許與生活型態，吸菸，喝酒，幽門螺旋桿菌盛行率有關，但是台灣人出了名的愛吃藥，也是個重要因子..
最近一項於香港中文大學進行的研究，他們的臨床問題是:
P: 使用Aspirin造成消化道潰瘍出血且經內視鏡治療成人病患
I: 繼續使用Aspirin
C: 停止使用Aspirin
O: 30天內由內視鏡確認再次出血
這項研究設計是平行，隨機分派雙盲單一中心研究，主要檢定方法為非劣性 (non-inferiority)，預計收納150位受試者..
這項研究中，所有病患都接受高劑量pantoprazole治療24小時，之後每天使用 (在這前的研就已經證實可以減少再次出血機率)
Adapted from N Engl J Med. 2007; 356: 1631-40.
有關這項研究的詳細設計，請看這裡
結果發現，30天內再次出血機率，繼續使用組為10.3%相較於控制組的5.4% (差異為4.9%)，追蹤到第8週時，死亡率為1.3%與12.9% (差異為11.6%)..
看到這裡，果不其然被嚇到了，兩組之間再次出血機率，確實繼續使用Aspirin，即使在PPIs類藥物治療下，相較於控制組仍然多出5%的絕對風險..
也就是說每治療100人，多出5位病患於30天內再次出血..但是在短期死亡率方面，卻有顯著下降，差異超過10%，也就是說每治療100人，減少10位病患於80天內死亡..
在你急著比較兩者差異時，或是死亡跟在次出血的風險時，要注意一下這項研究的樣本數目是不是足夠偵測到短期死亡率的差異..
再來一個，造成這些病患死亡的原因為何? 研究中絕大多數是心血管相關死亡事件，且兩者都達統計上顯著差異..但要再次強調，樣本數目少，且發生事件數不多，追蹤時間也短的情況下，仍然有一定的誤差可能..
要由這項研究做出確切的結論基本上來說還有一段距離，不過這項研究告訴我們，解決了眼前的問題 (停藥後，再次出血機率下降)，很有可能失去的更多 (增加心血管事件死亡率)..
文章連結，請參考這裡
終於有一個短暫休假，現在正在東京中..
話說今天在上野站時，正愚蠢地拖著行李，大廳突然有一群人圍著一個人看..
是街頭表演嗎? 我儲值了Suica卡之後，緩慢地靠過去看 (雞婆的個性不改)..
一個約65歲西裝筆挺的上班族 (65歲還要上班喔，真辛苦)，成大字型的躺在大廳地板上..
有去過上野的就知道，上野站算是一個歷史悠久的站，四通八達的，部分新幹線也是從這邊發車..
有來過日本的就知道，日本人走路比快的，我已經自認走路很快了，在這邊只是小朋友一個，連高中女生都走得比我快多了..
人來人往的，大家圍成一群看著他，但是就是沒人知道怎麼處理..
我腦子一想，ACLS應該是不分國界的，還是"叫叫ABC"吧，問題是叫，要叫甚麼阿，用我的破日文可能越叫越沒人聽得懂..
說時遲那時快，竟然有一個服飾店的店員拿著AED衝過來了，實在是厲害，這邊的AED就像折凳一樣，藏於民宅之中，隨時都可以拿出來..
等等阿..他還在動阿，還不到cardiac arrest的狀況阿!! 我緊張了一下，我看了一下，有呼吸有脈搏，但是意識狀況不佳，這時候該怎麼辦
呢?
除了快摳救護車之外，只剩最弱的復甦姿勢 (recovery position)了..
不過日本人反應真快，至少知道要拿AED來，不知道我們的捷運或是服飾店的店員有此番高深莫測的技巧嗎? 明天東京要下雨了，我真是雨男...
