基因多型性對clopidogrel效果的影響 (Effect of CYP450 2C19 on Event Rate of ACS)...

柏域斯 (Clopidogrel; Plavix) 是大家再熟悉不過的朋友..

從去年與PPIs類藥物的交互作用之外，另一個更早之前就被提起的議題..

就是代謝基因多型性 (polymorphism) 對於藥物效果的影響..

我們都知道clopidogrel是一種原型藥物 (pro-drug) 需要經過體內的CYP450 2C19酵素代謝為活性代謝物..

如果今天你這個酵素的功能較差 (所謂的"差"的代謝者 poor metabolizer)，那很抱歉，一樣米養百種人，你使用這個藥物的效果可能就會比較差..

以上純屬推測..

當然，隨著藥物基因學 (pharmacogenetics) 的發展，clopidogrel這個樣板確實是研究一個大熱門..

上週的NEJM上刊登了一項以過去幾項大型研究的血液樣本，進行的基因分析..

這項研究分析了過去兩項大型隨機分派試驗 (CURE與ACTIVE) 患者樣本，共有5059位患者血液樣本接受基因配對..

比對的內容主要是CYP450 2C19 (*2 *3 *17) 這幾個基因多型性對偶基因..

結果發現，clopidogrel相較於安慰劑，除了可以顯著下降綜合試驗終點之外，是否有這些基因多型性並沒有顯著影響clopidogrel的效果..

(或是應該說影響沒有達到統計上顯著水準)

代謝功能較差的受試者，使用clopidogrel，相較於控制組，發生主要試驗終點機率並無顯著差異..

帶有這些基因多型性患者，相較於安慰劑: HR 0.69; 95% CI 0.49-0.98

未帶有這些基因多型性患者，相較於安慰劑: HR 0.72; 95% CI 0.59-0.87

但是，代謝功能更強者 (gain-of-function)，使用clopidogrel的效果是更好的..(P=0.02 for interaction)

Adapted from N Engl J Med. August 29, 2010 DOI: 10.1056/NEJMoa1008410

事實上，早在3月多時，美國食品藥物管理局就已經對clopidogrel加註警語，提醒醫療人員較差的代謝者，使用這個藥物的效果可能會降低..

看起來與這項研究結果是不符的，當然，這項研究仍然是屬於一種次組分析 (subgroup analysis)，通常研究者想看的是"哪裡有差異"，而非哪裡沒有差異..因為那很可能沒有足夠的統計力量 (請求統計高手協助確認)..

第二個可能性，就是PICO裡面的P了，過去研究也已經證實，接受不同治療的患者，例如塗藥支架，金屬支架，使用抗血小板凝集藥物的效果也有差異..

因此，還有得吵呢..

同時，一大票急著取代clopidogrel的藥物已經都排排站了 (很快就會出現了)...

附註: 保栓通在香港叫做柏域斯..好像翻的比較好捏..

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新版麻州總醫院內科住院醫師手冊 (The Massachusetts General Hospital Handbook of Internal Medicine)...

我承認我很敗家，但是我都把錢拿去買這些哩哩叩叩的書籍..

麻州總醫院無人不知無人不曉，在美國也是排列前茅的醫院..

口袋醫學 (pocket medicine) 系列的特色就是要讓你小小的醫師袍口袋也可以放得下這本書..

這一系列的書籍目前是第四版 (2010年)，第一版是黑色的，第二版是藍色 (已捕獲)，第三版就是之前的紅色 (已氾濫)，最新的第四版為綠色的 (進貨中)...

這本書的特色就在於簡潔有力，看完Harrison's Principles of Internal Medicine後你會覺得，天呀! 怎麼會有這麼容易閱讀的書籍..

當然，他也不是沒有缺點的，比較討厭的是，"字很小"，"沒有彩色的圖表"，當然這些不是口袋書的重點..

比起看iPhone或是其他電子版本的，我還是比較喜歡實體書籍 (有fu阿...)

台灣已經上架，詳情請見這裡

美國 日本 Google圖書

書籍資訊

頁數: 256頁

出版商: Lippincott Williams & Wilkins; 4 Lslf edition (September 13, 2010)

語言: English

ISBN-10: 1608319059

ISBN-13: 978-1608319053

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醫策會文獻查證比賽 (11th HQIC EBM Contest)..

我快喘死了，還要叫我運動..!?

確實是，如果是我，我已經快喘死了還叫我運動333，我一定翻臉..

今天進階組的情境題目，各隊有志一同地都選擇第二個情境..

60歲阿伯，COPD GOLD III (FEV1 低於50%)，剛因為COPD AE入院，現在狀況穩定準備出院..

他想知道除了藥物之外，還有什麼方法可以讓他好過一些 (病人最喜歡的預後)，每天拍痰有沒有用? 運動會不會讓他夠更喘?

今天16隊大內高手全部都是用這個PICO，也幾乎都找到一樣的文獻，也全部都做出一樣的建議..(這...)

主辦單位醫策會的同仁們也相當驚訝..

運動是否可以改善嚴重COPD，尤其是剛經歷過急性發作患者的臨床預後?

情境中的阿伯"有點怕做運動"，這時候，就要交給專業的來，如果我們還是告訴他運動有幫助，沒有教他怎麼運動，或是先讓他一步一步來，先從復健開始 (包括訓練肺功能，上下肢肌力等等..)，再逐漸加強強度，最終達到在家也可以運動的結果..

經過用藥組+臨床組+進階組的比賽後，大家都超愛用考柯藍 (Cochrane) 的文獻，無非是因為其"方法"較為嚴謹..但不代表結果就一定可信，或是"可用"喔..

研究結果今天重複聽了超過10次以上，可顯著降低住院率，死亡率，改善生活品質，包括他很在意的會不會更喘...

Adapted from Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jan 21;(1):CD005305.

但是這樣的證據仍然被我們扣了蠻多分的..

(1) 發表性誤差，這項SR中並沒有提供發表性誤差相關圖表，但這也是非戰之罪，因為他收納的研究數目太少，即使做了隧道圖 (funnel plot) 統計力量顯然不足..

(2) 收納研究數目與樣本數都太少，主要試驗終點住院率與死亡率，總共加起來不過3項研究，100多人..雖然結果一面倒，但這種小的且結果正面的研究結果，非常容易受到發表性誤差影響..

(3) 不容易得知這項介入有什麼壞處，去復健也可能受傷，也可能跌倒，但樣本數目太小，有發生率但不是那麼高的事件，當然很難偵測到..

所以雖然是考柯藍系統性綜論，狠心地給了他證據不足的評論，但證據不足並不代表不應該接受這項介入，新版的CEBM LOE II有特別提到一件事情:

LOE (level of evidence) 不絕對等於SOR (strength of recommendation)..

雖然LOE不足，但考量這位病患的情境，好處與壞處及費用，還是強烈建議他應該接受這樣的介入..

但重點還是要讓專業的來，以免吃快打破碗..逐步地，循序漸進地，會讓病患自行摸索再對醫療人員失去信心來的好..~

感謝，醫策會的工作人員，辦這樣的比賽鐵定非常辛苦，還有用藥組+臨床組+進階組的各個參賽隊伍，讓我大開眼界，今年的程度比去年又更高了，很難想像明年會變成怎樣..

這也算一種台灣奇蹟吧...

附註: 終於卸下重擔，可以好好趕進度分享更多資訊了..

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司派汀藥物可能增加糖尿病風險 (Statins May Increase Risk of Diabetes)...

誰? 誰敢動我們老大? 司派汀 (statins) 類藥物，在我念書的時候就已經是老大了..

除了在JUIPTER研究中的無往不利外，臨床上也是最常使用的藥物..

這類降血脂藥物在降低心血管死亡率與併發症上的好處不用多說..

但是在副作用方面，除了大家已知的肝臟問題與肌肉病變外，如果說他可能增加糖尿病風險? 你會不會把嘴把裡面的藥給吐了出來?

要是我空口說白話，明天早上可能就被追殺，根據刊登在Lancet上的一篇綜合分析 (meta-analysis)，這篇研究收納:

- 受試者超過1000人
- 後續追蹤至少超過1年
- 使用statins類藥物的隨機分派研究

共13項RCT被納入 (91,140位受試者)，平均後續追蹤達4年 (1.9-6.0年)..

結果發現，使用statins類藥物可能與較高的糖尿病風險有關 (4.9%相較於4.5%)，RRI為9%，NNH為260人..

如果說有一種藥物溫和不傷身，沒有副作用，有病治病沒病強身，那種東西只有購物頻道在賣..PubMed裡面沒有 (不用搜尋了真的沒有)..

先來看，到底是真是假，作者的責任就在於讓你相信他是真的 (要不然他就被退稿了)..所以你怎麼看都會像真的..

包括他所使用的研究，統計，分析方法..

但這樣的結果讓我們滿意嗎? 當然不，綜合分析的限制就在於巧婦難為無米之炊，許多數據與資料不齊全的時候，例如這些RCT收納患者的血糖控制狀況，研究過程中是否使用控制血糖藥物，生活型態/飲食等與糖尿病風險有關的因子? 都被豁到裡面大鍋炒了..

炒出來的就是增加了0.4%，NNH 26人的結果..

老師都有教，如果有人打你右臉，你就連左臉都給他打..(那揍你鼻子咧..還要給他打哪邊?) 平衡好處與壞處是考量的一個重點..

很顯然的，如果使用statins類藥物的好處連這0.4%的壞處都無法戰勝，那他就不能當我們的老大了..

使用statins類藥物的好處仍然多於 (量) 且大於(質) 壞處，這項研究仍然不會改變目前的執業模式 (脖子很硬捏..)

Adapted from Lancet. 2010; 375: 735-42.

放心，我沒有拿到任何好處，事實上我連廠商送的筆都搶不到了..~

醫策會文獻查證比賽 (11th HQIC EBM Contest)...

這兩天外出取材中，前往觀摩今年的醫策會文獻查證比賽，8/21 (六)是用藥組的，8/22 (日)是臨床組的，待觀摩完畢後，整理相關資訊分享..~

附註: 兩天之內看完將近50隊，是非常累的事情..

臨床組今天題目的梗是:

(1) 第一題:

P: 60歲男性，高血壓 (以藥物控制良好)，高血脂 (控制不佳)，今天早上發生TIA，3小時後症狀恢復，頸動脈超音波有動脈硬化

I: 使用Aspirin

C: 不使用

O: 預防再次發生TIA或中風

附註: 題目中卡了一個是否應該先做CT，這個梗非常地好，所以埋的玄機應該是，TIA後，是否應該以CT進一步診斷?

(2) 第二題:

P: 55歲長期T2DM，HTN，CRI女性患者，吃了楊桃後急性腎功能惡化

I: 透析

C: 未透析

O: 腎功能恢復，死亡率

第二題的玄機在於楊桃，有關於楊桃中毒引起的急性腎衰竭，之前已經講過了，詳情請看這裡

這次的競爭比去年又更加激烈，除了參加的隊伍數目更多，題目的面向也更廣，從以前大多數是治療題型，擴大到診斷，甚至是預後型問題..

考驗的是參賽者的"神通廣大"，要在2.5小時內正確解題，搜尋"到"文獻，評讀，整理成投影片再上台發表..

還要擊敗一堆參賽者，確實是個不容易的任務..

比賽嗎，不就是你做什麼我做什麼，就像跑步游泳一樣，就算我煮佛跳牆，你也可以煮..

所以發現一件事情，就是大家的投影片，長得越來越像了..(預估再過幾屆後，大會可能會提供制式投影片了，反正不提供看起來也都差不多了)..

不過，要特別提的，是覺得醫策會確實蠻認真在舉辦這類比賽的，有人有反應冷氣不夠涼，工作人員就會馬上出動，麥克風不夠，就會馬上準備其他麥克風..

當然，舉辦這種活動一定是有褒有貶的 (褒的通常是贏的人，貶得通常是輸的人)，唉呀..別那麼激動..就像很多參賽者一上台就講的，"我今天是抱著學習的心情來的.."

不過怎麼說，這禮拜六的進階組才是真正可怕的組合，各路人馬精英匯聚，到時候會有什麼神奇的事情，再為各位報告..

恭喜!!

用藥組金獎 林口長庚醫院
臨床組金獎 台南奇美醫院

肝素用於維持管路暢通 (Heparin Flushing to Maintain Patency of Catheters)...

病患一住院，基本消費就是來根大支的，各式各樣的管路，最怕的就是塞住了..

所以臨床上，護理人員都會使用一些方法來維持管路暢通 (patency)..

最常用的就是所謂的"Heparin lock"，以稀釋的肝素沖洗管路，維持暢通..

但，真的有效嗎? (還是又是傳說中的...)

先整理目前相關指引，這些指引的建議並沒有太大差異，重點包括:

(1) 偏好使用生理食鹽水沖洗管路
(2) 視導管廠商建議使用肝素
(3) 不建議全身性投與肝素

至於臨床研究部分，並不期待會有太多相關研究，搜尋了之後發現，這些研究分為幾類:

(1) 肝素與其他維持管路方法比較 (例如生理食鹽水沖洗)
(2) 不同肝素劑量比較
(3) 含肝素 (heparin-bonded) 的導管

隨機分派研究多使用100 U/ml的濃度，以3~5 ml沖洗管路，沖洗的導管包括中央靜脈導管 (CVC)，化學治療藥物專用的導管 (Port-A)..

很可惜的，這些隨機分派研究都有很重要的限制，包括沒有雙盲 (有很大影響，相信我..)，退出試驗比例相當高，且沒有足夠的統計力量..

因此要以這些有重要限制的隨機分派研究做出結論並不容易..

在非隨機分派研究方面，大都是回溯性病例分析，樣本數從50人到150人之間，結果非常地零散 (有些甚至沒有研究結果?)..

因此仍然是令人失望的...雖然令人失望，問題總是要解決，確實，目前並沒有很好的證據證實這件每天都在做的事情是對的..(這是實證的缺憾..就是每天面對的事情通常是沒有證據的)，但是如果要使用的話，使用的方法與劑量確是蠻一致的..

至於發生HIT (heparin-induced thrombocytopenia) 的風險，一定是有的，但到底多高，沒人知道..

綜合分析 (meta-analysis) 會不會更有幫助，看起來是不會的，因為之前研究的缺憾並不是只有"小"而已..

魚精蛋白用於逆轉肝素過量 (Proatmine in the Management of Heparin Overdose)...

雖然不常用，一但用到確是蠻討厭的，魚精蛋白 (Protamine sulfate) 適應症就是用於逆轉肝素 (Heparin) 的作用..

肝素在一般使用下，即使aPTT超過120秒也不需要使用他，因為肝素的半衰期很短 (60~90分鐘)，短暫時間之內就可以回到"治療區間" (通常是2~2.5x)..

但是那是指需要"治療性使用"肝素的患者，在一些特殊情況下，就可能要用到這個東西..

常見的魚精蛋白為50 mg/vial，1 mg的魚精蛋白可以中和90 USP U的"牛"肝素，或115 USP U的"豬"肝素..

附註: 依照來源組織的不同，而有些許差異..

魚精蛋白使用的劑量依照肝素給藥方法，劑量而定:

(1) 肝素以靜脈注射投與:

- 注射肝素後立即出現嚴重出血: 每100 U肝素使用1~1.5 mg魚精蛋白
- 注射肝素後30~60分鐘出現嚴重出血: 每100 U肝素使用0.5~0.75 mg魚精蛋白
- 注射肝素後超過2小時出現嚴重出血: 每100 U肝素使用0.25~0.365 mg魚精蛋白

舉例來說，如果不小心注射了15,000 U的肝素，病患在30~60分鐘內出血嚴重出血，應該注射約75 mg的魚精蛋白

(2) 肝素以皮下注射投與: 每100 U肝素使用1~1.5 mg魚精蛋白

(3) 肝素以持續輸注: 立即停止輸注 (當然!) 投與50 mg的魚精蛋白 (這點仍有爭議，因為目前並未以aPTT作為計算魚精蛋白的依據，持續輸注肝素患者仍應視輸注時間決定)

50 mg的魚精蛋白至少以10 ml的NS或D5W稀釋 (5 mg/ml)，輸注時間每50 mg至少10分鐘，如果計算出來的劑量超過50 mg請分次投與..

使用魚精蛋白最需注意的是心跳 (可能有心搏徐緩的副作用) 與血壓 (可能造成低血壓) 不過延緩輸助速度可以避免這樣的問題..(因此臨床上乾脆滴注個30分鐘，特緊急情況除外)..

魚精蛋白也可用於低分子量肝素 (LMWH) 的逆轉，但研究指出，魚精蛋白並不能完全逆轉LMWH的作用，但在沒有很好的對策之下，臨床上仍然會使用，使用劑量如下:

(1) 投與LMWH 8小時內: 1 mg (Enoxparin 100 anti-Xa U) 對1 mg的魚精蛋白
(2) 投與LMWH超過8小時: 使用劑量較低，但無正式建議

高警訊藥物 = 使用不當可能致命，請務必小心使用..

Adapted from Chest. 133: 141S-159S.

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Lamotrigine造成的無菌性腦膜炎 (Lamotrigene-Related Aseptic Meningitis)...

Lamotrigine (Lamicital) 藥理分類屬於抗癲癇藥物，常見的副作用為大家所熟知的皮疹 (rash)，嚴重的話可能造成史帝強森症候群 (SJS)..

尤其是併用Valproic acid的患者，煩請特別注意!!

今天美國食品藥物管理局 (FDA) 發佈了一則警訊，提醒醫療專業人員使用Lamotrigine的患者，發生無菌性腦膜炎 (aspetic meningitis) 的風險較高..

這封警訊是因為上市10多年來總共收集了40例的無菌性腦膜炎病例，FDA的建議是，如果使用Lamotrigine的患者，發生排除其他常見病因的腦膜炎，應該停藥且使用替代藥物..(還有別忘了通報到MedWatch)

FDA警訊，這裡

藥物引起的腦膜炎相當多，許多藥物都已經被"報告"與這個問題有關，包括:

(1) NSAIDs: 最常被提到的就是ibuprofen

(2) 抗微生物藥物: 例如trimethoprim與metronidazole

(3) 其他哩哩叩叩的: immunoglobulin，monoclonal antibodies (infliximab)，甚至是rofecoxib (沒差，想用也用不到)

診斷方面，除了傳統的脊髓穿刺，PCL (procalcitonin) 已經有研究用於區分細菌性與無菌性腦膜炎，目前針對的是因為腦膜炎症狀至急診就診的兒童..

Adapted from Arch Pediatr Adolesc Med. 2008; 162: 1157-63.

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使用雙磷酸鹽藥物是否會增加食道癌風險 (Use of Biphosphonates AND Risk of Esophageal Cancer)...

隨著人口老化，越來越多病患需要使用雙磷酸鹽 (biphosphonate) 類藥物治療骨質疏鬆症...

每個醫療人員在向病患說明如何服用這類藥物與注意事項時，都會再三強調三個重點，服藥時間，多喝水，勿躺下..

許多顯著的不良反應包括下額壞死，食道潰瘍，甚至是心房顫動 (?) 都隨著上市後不良反應通報而被發現..

食道炎 (esophagitis) 是已知的副作用之一，那使用這些藥物可能會增加食道"癌" (esophageal cancer) 的風險嗎?

當然這兩種疾病的致病機轉與預後當然是很不一樣，不過這期的JAMA上，研究者們檢驗了這項假說..

試驗設計為資料庫分析，收納一群使用雙磷酸鹽藥物患者 (41,826位)，與另一群未使用這些藥物的患者比較..

後續追蹤平均達4.5與4.4年 (雙磷酸鹽組與控制組)，結果發現，使用雙磷酸鹽患者，發生食道"癌"的風險並未顯著增加 (兩組均為0.7件/1000人年)，校正可能的影響因子後，結果仍然相同 (HR 0.96; 95% CI 0.74-1.25)..

看起來，在"這項研究的群體"中，使用雙磷酸鹽藥物平均4.5年，並未顯著增加食道癌 (以及胃癌，另一項試驗終點) 的風險..

但，這並不代表身處亞洲的我們就是放心吃大膽吃，當然也不需要聞癌色變，俗話說，吃多少穿多少天註定 (怎麼感覺好像第四台賣藥)..

人種差異 (在癌症的領域相當常見)，使用時間長短 (羅馬不是一天造成的，癌症"可能"也不是兩三年跑出來的)，以及潛在未經校正的影響因子 (我超愛這句話的，因為每篇文獻都有) 都是"目前"有待保留的考量因素..

因此，根據這項研究，目前並沒有證據證實，使用雙磷酸鹽藥物 (在5年內)，相較於未使用，會增加食道癌的機率...

Adapted from JAMA. 2010; 304: 657-63.

急性胰臟炎患者應該給予腸道營養還是全靜脈營養 (Enteral Nutrition vs. TPN in Acute Pancreatitis)?

一直以來 (到現在)，急性胰臟炎患者在加護病房裡面，還是以全靜脈營養為主 (健保局給付全靜脈營養的適應症之一)..

除了吃到飽 (399元吃到飽嗎?) 還要吃得好..讓腸胃道休息的理論在最近10年受到不停地考驗..

在考科藍資料庫，今年發佈了一篇系統性綜論，收納8項隨機分派研究 (共348位患者)，比較急性胰臟炎患者，接受腸道營養 (EN) 以及全靜脈營養 (TPN) 對臨床預後 (死亡率，多重器官衰竭，全身性感染等)的影響...

結果顯示，EN相較於TPN，顯著降低死亡率，多重器官衰竭率，全身感染以及需外科介入機率 (請見附圖)..

死亡率方面，RRR達50%，ARR為8.2% (NNT 13人)..

當然，在證據評比方面，這篇系統性綜論收納的研究事件數 (event rate) 並不高，以死亡率來說，許多研究是"0" (綜合分析討厭"0")，一半 (4/8) 研究並未說明隨機分派保密方法等，都是扣分項目..

因此雖然是系統性綜論，但是在主要預後"死亡"這部分拿到的是"Low quality"..

Adapted from Cochrane Database Syst Rev. 2010;(1):CD002837.

但是這樣的證據並不是告訴我們都不要使用TPN了，在美國腸胃科醫學會發表的指引中，嚴重度較輕的急性胰臟炎 (以Ranson's criteria或APACHE II分數評比)，"穩定後"即可以開始"由口進食"，中重度胰臟炎一但穩定後，應優先採用"腸道"營養，對無法耐受腸道營養的患者，例如發生嚴重腸絞痛 (ileus) 患者，再使用TPN..

經鼻空腸管 (nasojejunal tube) 投與元素或半元素配方才是比較好的做法..

Adapted from Gastroenterology 2007; 132: 2022-44.

附註: 最近都在閉關修練中，腦子不斷打結，所以更新比較慢了一些，越來越"脫鉤"了..