次組分析的嚴格評讀 (Critical Appraisal of Subgroup Analysis) 下集...

學習過實證手法的同學們，應該知道嚴格評讀 (critical appraisal) 的重要性，但很少人會評讀次組分析結果..

刊登在BMJ上一篇文獻，提出了一些評讀次組分析的重點，包括:

- 次組分析的特徵是不是在隨機分派前決定的 (上集已經描述過)
- 次組分析是應該在研究內，而非研究之間進行 (綜合分析才會有這樣的問題)
- 是否事先設定次組分析假設 (通常不易證實，除非方法裡面寫得很清楚)
- 是否事先設定次組分析結果趨勢 (否則容易是事後諸葛)
- 是否大量進行次組分析 (多重次組分析容易受到共變因子影響)
- 交互作用分析是否夠顯著 (代表並非偶然的機會有多少)
- 顯著的次組分析結果是否獨立 (還是受到共變因子影響)
- 次組分析結果，一致性，理論都應納入考慮

在評讀次組分析結果時，經常會看到交互作用P值 (interaction P)，文獻裡面並不建議用一般檢定標準，所以不要P值小於0.05就開始放炮慶祝..

而是當交互作用P值越小時，應該對次組分析結果感到更有信心..

次組分析的相關文獻請參考:

BMJ. 2010; 340: c117 doi: 10.1136/bmj.c117 (提供評讀次組分析的標準)
N Engl J Med. 2007; 357: 2189-94. (提供呈現次組分析的指引)

最後，接受PCI患者，相較於未接受PCI患者，高劑量clopidogrel是否真的比較有效?

決定是否進行PCI的因子，可能是病況較不嚴重，也可能是過於嚴重 (不適合進行PCI) 除了不是試驗前就確定的因子，也不是容易解釋的因子..

再來，這像次組分析的交互作用P值為0.03，接受PCI患者使用高劑量clopidogrel的危險比值為0.85 (有校正共變因子是對的)..差異並不是十分顯著..

次組分析不要大是大非的，有多少信心這項次組分析正確無誤?

以1~10分 (1分最沒信心，10分最有信心) 來評比，是5分以下的..

次組分析的嚴格評讀 (Critical Appraisal of Subgroup Analysis)...

好奇是人的天性，或許我有點多疑 (skepticism) 但科學的精神就是實事求是..

如果你有點影響力 (這代表你說的話有人會聽)，請你一定要看完這一篇..

次組分析 (subgroup analysis) 就像是嚼之無味棄之可惜的贈品..

第一件事情，在看次組分析時，請務必記得一個觀念，這通常用來產出新的假設 (hypothesis formulation)，而不是用來確認某個假設 (hypothesis testing)的..

所以如果你要拿次組分析結果來決定對哪些特徵病患使用那種治療，那你跟你的患者都必須承擔相當的風險..

第二件事情，次組分析的角色，通常是在看治療效果在不同的族群上是否一致，也就是說，治療效果顯著時，去看是否有因子會影響這個效果..

而不是在沒有顯著效果時，去撈哪種因子可以翻盤 (這招真的很常出現..)

歷史上，被人詬病的次組分析不勝枚舉，重症患者嚴格控制血糖的研究 (Leuven研究)，只要是待過加護病房的一定都知道..

在針對內科重症患者進行的研究中，研究結果發現，嚴格控制血糖，相較於傳統血糖控制，並不然顯著降低主要試驗終點 (住院死亡率)..

但是作者進行了一個次組分析，告訴讀者住加護病房超過三天的患者，嚴格控制血糖可以顯著降低死亡率 (52.5% vs. 43.0%; P=0.009)..

Adapted from N Engl J Med. 2006; 354: 449-61.

但是這像次組分析犯了一個大忌，也是非常常見的一個問題，就是這個病患特徵並不是在一開始 (baseline) 就決定的..

怎麼說，例如性別，男性女性"通常"不會在加入研究後突然改變，除非變性..

但是誰會住加護病房超過三天，不太可能在試驗前就知道，因此，這項比較站在一個不平等的立場上，湊巧的機率很高..

再舉一個例子，最近才剛發表的CURRENT-OASIS 7研究，這是一項比較不同劑量aspirin與clopidogrel的分層研究，在比較高劑量與標準劑量的clopidogrel時，使用高劑量clopidogrel並不能顯著降低主要試驗終點 (30天時心因性死亡，心肌梗塞或中風)..

但是在次組分析中，研究者指出，隨機分派後接受PCI患者，發生主要試驗終點機率顯著較未接受PCI患者低..

我們可以說，接受PCI患者使用高劑量clopidogrel是有效的嗎 (常常結論是這一句話)..

Adapted from N Engl J Med. 2010; 363: 930-42.

待下篇，太長了...

手持裝置的醫學應用 (Meidcal Use of Portable Devices)...

記得剛開始用個人電子助理 (Personal Digital Assistant; PDA) 是早在大四實習的時候..

那時候只有黑白的Palm V (最高級的)，至今仍是經典中的經典..不論外型，耐用度，電力續航..實在令人難忘..

我的第一台是Palm III後來換成IIIc (256色，也是第一台彩色的Palm PDA)..

那時候就著迷於將教科書 (那種厚達上千頁的) 轉檔，供iSilo電子書程式查閱..

所以那時候轉了一堆教科書，包括Harrison's Principles of Internal Medicine (似乎是14版)..相信夠資深的人們也有類似的經驗..

那時的Palm系列，醫學應用大都為電子書閱讀 (很痛苦)，加上藥典的查詢 (那時最多人使用的是ePocrates..

接下來進到了Sony CLIE時代，與Palm最大的不同，在於多媒體 (加入MP3，照相，錄影，甚至是無線上網功能) 與更時尚的造型..

一樣，如果夠資深的，一定知道PJW這號人物，跟他買了不下20台CLIE..

當時的醫學應用，除了醫學計算機之外，許多的資料庫軟體大放光彩，包括Lexi-comp，Micromedex都在那個時候就已經成型了..

從CLIE N700，T650，TG50，TH-55 (買了3台，現在還有2台服役中)，UX-50 (經典鍵盤)，當時覺得醫學應用應該就停在這裡了，大多數的書籍都已經電子化，資料庫的查詢也很成熟了..只要定期手動更新資料庫就好了..

接下來過了一段很糟的Windows Mobile時代，主要是HTC的荼毒，包括CHT9100 (在資訊展被偷了)，Touch，Touch Dual (經典滑蓋，非常好用)直到Diamond..

Windows Mobile介面實在是頓到一個可以，或許是我要求太多，但在臨床上真的很需要一開機就可以很快地找到答案，軟體介面也不符我外貿協會的標準，再加上，蠻容易當機的..

因此，這個OS被我淘汰了..

之後來到了iPhone時期，挾著AppStore的便利性以及大量軟體工作者與廠商的投入，更重要的，配合前所未有的網路連結，大部分醫學應用軟體除了資料多之外，更可以做到即時更新..這是與之前最大的不同..

當然，好用的，可用的還是那幾十種，累積了這麼多年的經驗，Lexi-comp與Skyscape等大廠都已經成熟，在iPhone上，無線應用以及廣大的使用群，都是最大的優勢..

突然，跑出一個Android機器人，HTC Desire成了下一個目標，但很可惜的，目前Android在醫學應用上還在起步，雖然許多軟體已經有Android OS版本，但卡在台灣遲遲不能開放付費Android Market，所以這些軟體"基本上"跟我們無緣..(破解的不算)..

Android另外一個討厭的地方，在於Android Market的管理，上面真的太多垃圾軟體，甚至有會盜取個人資料的假軟體，這對使用者與程式設計者來說都是非常遺憾的事情..

哩哩砸砸那麼多，如果你希望你的手持裝置在打電動看新聞之外，還有醫學相關應用，目前最適合的仍然以iPhone/iPad/iPod為主，有潛力的是Android..

在採購這些東西的時候，其實只有兩個考量而已，就是"會不會用"以及"用得到嗎?"

附註: 曾經一台機器裡面裝了20本教科書，可是根本不會去翻他阿 (殘害眼睛)..還有，最好的手持裝置，是腦袋..

透析患者的TdP (Torsades de pointes in Patients Undergoing Hemodialysis)...

今天充當代班藥師，參加加護病房主任查房，有一位末期腎臟病變 (end-stage renal disease) 患者，正在接受血液透析 (hemodiaysis)..

說也奇怪，這位病患只要一洗腎，30分鐘後就開始心律不整..不洗又恢復正常..

一堆人丈二金剛摸不著頭腦，給了一堆標準治療後 (lidocaine與MgSO4) 昨天晚上突然癲癇發作..目前使用phenytoin治療中..

說著說著，典型的多形性心室心律不整 (polymorphic VT) 又出現在我們眾人面前，但是說也好玩，大家繼續各講各的，直到心跳快到180 bpm了，我走去看看，病患已經沒甚麼反應了..

附註: ACLS老師們都有說，超過180 bpm的心搏過速，因為心跳速率太快，使心輸出量降低，很可能引發低血壓或意識改變

這位病患過去在別的醫院曾經服用haloperidol，共吃了一個月，其他藥物看起來並不會延長QT段間距 (QT interval)...

到底洗腎跟這位病患的多形性心搏過速有沒有關係? 還是只是巧合?

多形性心搏過速加上QT段延長一般稱為Torsades de pointes (TdP)，後天的病因通常是藥物或電解質異常 (尤其是鎂與鈣)..

如果要查詢這個問題，"Torsades de pointes"本身就是個MeSH名詞，隸屬於Tachycardia, Ventricular之下..

許多文獻確實報告病患在洗腎的時候，QT段會延長，雖然原因並不十分清楚，但可能與鈣離子的變化有關..

小型研究中，透析前後，QT間距異常患者比例從34%增加到46%，平均QT間距從434±29增加到421±26 ms，但並不是每一位病患都會這樣，代表可能還有某些不確定因子..

相關性分析方面，雖然關聯性不高，但透析前鈣離子較高 (r=0.47)，以及透析後鈣離子下降程度較大 (r=0.33) 與QT間距延長有顯著關係..

因此，除了藥物 (haloperidol) 之外，只要一洗腎就心律不整這條還真的有梗..

在TdP的處理方面，除了矯正電解質，MgSO4，Lidocaine之外..還有一個這位病患已經在使用的藥物..

就是Phenytoin，但是這個藥物用於多形性心律不整的研究非常有限，早期的病例報告中曾經有治療反應不佳TdP成功的病例..

在這位病患身上也算是一兼兩顧了..

Adapted from Nephrol Dial Transplant. 2004; 19: 516-7.

Avandia美國限制，歐盟停用 (FDA Restricts Use of Avandia AND EMA Recommends Suspension)...

這可堪稱醫藥版的 "補教人生" (那部戲保證當選2010年10大爛戲)，美國食品藥物管理局 (FDA) 今天決定對Rosiglitazone (Avandia) 進行風險評估與減低策略 (risk evaluation and mitigation strategy; REMS)..

這個策略將使得這個藥物不在廣泛被取得，FDA的聲明是，這個藥物將僅適用於"無法以其他藥物控制血糖的患者"且"必須先使用過pioglitazone" (這種人應該是萬中選一，畢竟降血糖藥物眾多，還有胰島素)..

繼之前的BMJ上面的大爆料後，FDA這次希望絕地大反攻，除了在昨天半夜發了警訊之外，更一舉在NEJM上刊登這齣補教人生的心路歷程，全文請見這裡..

FDA的長官們，包括CDER老闆Janet Woodcock醫師，FDA局長Margaret Hamburg醫師，在這篇文章娓娓道來FDA的想法..
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包括對目前證據的解讀，不論是大型觀察性研究或是綜合分析都有其重要限制，但目前並沒有很好的證據去"反對"這些可能的風險..

他們也透露了投票結果，在2010年的會議中，33位委員中，有3票認為不需改仿單也不須下架 (這幾位在想什麼?) 7票認為改改仿單就好 (反正沒看到是你自己損失) 10票認為應該採取更嚴格的限制，12票認為應該走向最後一步，下架..

顯然的，如果我數學沒有爛到輸小學生的話，下架這個選項的票數應該是最多的，雖然沒有過半，但FDA最後決定採取更嚴格的限制..

在歐盟部分，則是認為應該停用Avandia，有關歐盟的聲明，請看這裡

面臨同樣的研究數據，在不同的地域，代表性的官方機構做出接近但程度不同的決定，在這方面，歐盟的動作跟手段都比美國快且狠 (包括之前Sibutramine的例子)...

不知道我們的官方機構，看到兩種不同的做法，會選擇哪一種? 不會是投三票的那一攤吧..分享

Tiotropium用於控制不佳的氣喘患者 (Use of Tiotropium in Patients with Uncontrolled Asthma)...

這個藥還真多爭議，Tiotropium (Spriva) 屬於長效型乙醯膽鹼拮抗劑，也是一種支氣管擴張劑，目前的適應症為慢性肺阻塞疾病 (COPD)..

使用在COPD的證據，大家都會想到UPLIFT研究，但是這不是今天的重點..

Adapted from N Engl J Med. 2008; 359: 1543-54.

氣喘患者到底需不需要這類藥物? 還是這又是個拓展新市場的策略?

自從長效型乙型受體致效劑 (LABA) 被大家嫌棄後 (是因為他是LABA而不是ABBA嗎? 很冷..)

有專家學者想要嘗試這個支氣管擴張劑使用於氣喘，尤其是控制不佳氣喘患者上的效果..

NEJM日前刊登了由NHLBI資助的一項三向 (three-way)，雙盲 (double-blinded)，交叉 (crossover) 試驗..

他們想要證實的是，氣喘患者，當控制不佳時的三種策略，分別是吸入型類固醇劑量加倍，使用tiotropium或salmeterol，短期治療3週後對肺功能 (晨間尖端吐氣流速PEF) 的影響..

因為這是個交叉試驗，所以所有的受試者都會接受到這三種策略治療，

每次間隔2週..

這項研究使用三個笨蛋 (triple dummy) 的方法，因此同一位受試者同時需要使用三種吸入劑，其中兩種是假的..

這項研究收納對象年齡平均42.2歲，罹患氣喘的病史平均長達26.1年，用藥前的平均FEV1%為71.5%，用藥之後平均增加14.9%..

研究結果顯示，晨間PEF，使用tiotropium時或salmeterol時，相較於試驗前，顯著增加 (分別增加24.4 L/min與18.0 L/min)..

但是吸入型類固醇劑量加倍，並未顯著影響晨間PEF (降低1.4 L/min; P=0.69)..

在其他試驗預後方面，也都有類似的研究結果..

尤其對病患心理生理壓力都很大的，因為症狀惡化需要緊急至急診就診這一項..

使用Tiotropium，吸入型類固醇劑量加倍 或 Salmeterol分別有2個，6個與2個人次需緊急至急診就診..

當然，這是個目前可獲得研究設計/執行最佳的研究，雖然他人數並不多，使用交叉試驗 (樣本數目不足不得已)，但是還是讓我們看到一些初步的研究..

針對與研究收納相似的病患，使用Tiotropium將是個選項，將吸入型類固醇劑量加倍並沒有幫助，短期使用Salmeterol並不是洪水猛獸..

分層越多的研究，似乎越符合臨床的困境 (多重選擇，但只有一對一的比較研究)..

Adapted from N Engl J Med. 2010 September 19, 2010 (10.1056/NEJMoa1008770)

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Pioglitazone可能增加膀胱癌風險 (Potential Increased Risk of Bladder Cancer of Pioglitazone)...

美國食品藥物管理局 (FDA) 昨天發佈了一項警訊，他們正在追蹤pioglitazone (Actos) 在一項正在進行中，為期10年的流行病學研究結果..

在動物研究與小型人類研究中發現，這個藥物"可能"會增加膀胱癌的風險..

武田藥廠進行了一項為期5年的研究，且已經把研究結果呈交FDA，整體看來，使用Actos並沒有與發生膀胱癌有顯著關連性..

但是進一步分析，那些使用時間較長的患者，與較高的膀胱癌風險有關..

這像流行病學研究共收納193,099位糖尿病患者，目前進行到第5年，預先設定的分析結果顯示，目前收納患者平均接受Actos治療2年 (0.2-8.5年)，膀胱癌風險並未顯著上升 (HR 1.2; 95% CI 0.9-1.5)..

但長時間使用卻與較高的膀胱癌風險有關 (沒有提供數據)..

當然，這項警訊發佈地真是早，連颱風都還沒有形成，可能還是個太平洋上的熱帶低壓..距離我們可能還有蠻遠的一段距離，更不要說放颱風假了 (啥! 沒得放!? 我們根本沒放過阿..)

至於FDA的建議，還是老調重彈，令人懷疑是不是直接複製貼上的..

FDA警訊，這裡
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肌肉鬆弛劑用於急性呼吸窘迫症 II (Neuromuscular Blocking Agents in ARDS)...

承上題，不是，是承上一篇，究竟神經肌肉阻斷藥物 (NMBA) 用於ARDS的機轉是什麼? 能夠有什麼幫忙?

當然，NMBA類藥物的作用就是癱軟 (paralyze) 呼吸肌，可能間接降低許多與使用呼吸器有關的傷害..包括:

- 肺泡坍塌傷害 (atelectrauma) 因為肺泡反覆打開與關閉造成的傷害

- 容積傷害 (volutrauma) 因為肺部過度擴張使得肺泡與微血管之間通透性增加

- 生化傷害 (biotrauma) 肺部釋放許多媒介物造成發炎

- 壓力傷害 (barotrauma) 因為正壓呼吸的關係，可能造成氣胸

臨床上，ARDS重症患者使用這些NMBA類藥物，可以減少病患與呼吸器的對抗 (fight)，降低容積傷害與壓力傷害的風險..

但在這項研究中，我們並看不出來上述那一大堆機轉是不是死亡率下降的原因，因為一些經常用於評估呼吸器傷害的指標，包括高原壓力 (plateau pressure) 在治療組與控制組之間並沒有顯著差異..

壓力傷害 (在這項研究以氣胸表示) 是有顯著差異的，或許是一個可能性，但要光靠減少氣胸發生率來降低死亡率，可能還有一點差距..

當然，還有許多問題是未知的，包括這些藥物到底要使用多久 (在這項研究中是48小時)? 但至少在短期使用上，發生癱軟的機率並沒有太大差異..

如果照"見好就收"的策略來看，可能並不偏好長期使用，但臨床上常常是一發不可收拾，NMBA類藥物一拿掉後，就需要加高鎮靜安眠藥物的用量..

就跟許多研究一樣，得到了一些答案，增加了更多問題...(但這也是繼續研究的動力不是嗎?)

Adapted from N Engl J Med. 2010; 363: 1107-16.

在隨後的主編評論中有很精彩的圖解

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肌肉鬆弛劑用於急性呼吸窘迫症 (Neuromuscular Blocking Agents in ARDS)...

急性呼吸窘迫症 (adult respiratory distress syndrome; ARDS) 是一種發炎性疾病，患者以嚴重水腫 (pulmonary edema) 表現，絕大多數需要呼吸器輔助呼吸..

2000年後，大家對於ARDS的治療策略是"少即是多 (less-is-more)"，因為過往的經驗與研究發現，越做越錯..

所以才有低潮氣容積 (low tidal-volume)，容許高二氧化碳 (permissive hypercapania) 等等治療策略，投與類固醇也並未被證實可以改善預後..

今天的NEJM上發表了一項重要研究，臨床問題是"ARDS重症接受呼吸器治療患者，短期使用神經肌肉阻斷藥物，相較於控制組，是否可以改善臨床預後?"

這是項多中心，隨機分派研究，收納340位48小時內罹患ARDS成人患者 (PaO2/FiO2低於150)，使用神經肌肉阻斷藥物 (cisatracurium)，主要試驗終點為出院前或90天時死亡率..

研究結果發現:

(1) 90天或出院前死亡率顯著較低 HR 0.68 (95% CI 0.48-0.98); P=0.04
(2) 粗死亡率 (未校正) 為31.6%與40.7% (ARR 9.1% RRR 22%); P=0.08
(3) 在加護病房四肢癱軟的比例沒有顯著差異 35.7%與31.5%

另外一個有趣的是，使用這個藥物可以顯著降低氣胸 (pneumothroax) 的發生率 (4.0%與11.7% NNT 13人)..

Adapted from N Engl J Med. 2010; 363: 1107-16.

待續...

FDA對Avandia的投票結果有偏差 (Accusations of Bias Among FDA Rosiglitazone Panel)?

不會停的，有關於Rosiglitazone (Avandia)的後續新聞..

日前 (9/14) 英國醫學期刊刊出了一篇投書，內容是有關美國食品藥物管理局 (FDA) 在7月時對這個藥物是否下市的投票結果..

其中有爭議的地方在於，今年7月的投票部隊 (誤)，是投票的專家學者官員們，有一半與2007年時，同樣對Avandia是否下市進行投票的人是一樣的..

也就是說，"可能"有先入為主的意見存在..(因為我們不是蛔蟲，所以不會知道那些投票部隊們在想什麼)

在那次的會議中，共有32人投票，其中16位是2007年的那批人，這16位中有15位投下讓Avandia繼續留在市場..

還有一項很有趣的數據，是第一次投票的人們 (也就是說沒有參加2007年會議)，投下"下市"的可能性是第二次參加會議的人的4.4倍..

當然，這一切一切的一切都是來自Nissen的綜合分析結果，這篇綜合分析應該是有史以來爭議最大的一篇 (厲害!)

Adapted from N Engl J Med. 2007; 356: 2457-71.

當然FDA的官員們是一定要出來捍衛一下花草的價格的 (又誤!) 是捍衛一下FDA的立場與公正性..

這些東西似乎需要"醫"週刊的神通廣大，利用跟監追蹤加竊聽才可能知道事情的真相了..

BMJ也成了爆料週刊...(不過大家喜歡看)

Adapted from BMJ 2010; 341: c4868.

Medscape的新聞 Accusations of Bias Among FDA Rosiglitazone Panel

附註: 標題殺人，是不是應該在最後加一個"嗎?"

中了流感到底該怎麼辦 (Influenza Diagnosis AND Treatment)...

最近的流行性感冒 (influenza) 越來越多，相信下一個高峰 (peak) 應該就是在最近了，因為開學了..

隨著醫藥界對流感診斷與治療的經驗累積，大家對於流感比較沒有那麼懼怕..

整理目前一些最常被問到的問題..

Q 流感潛伏期 (感染流感病毒到發病所需時間) 有多久?

A 平均為1~4天，可長到7天；住院或免疫功能不全患者可長到數周甚至數月

Q 流感最常見的症狀是什麼?

A 虛弱 (94%) 肌肉痠痛 (94%) 咳嗽 (93%) 鼻塞 (91%)；跟非流感患者比起來，罹患流感患者比較容易有 發燒 (68%與40%)，咳嗽 (93%與80%)..

附註: 請注意仍有一定比例流感患者沒有發燒，請勿將沒有發燒作為排除標準

Adpated from Arch Intern Med. 2001; 160: 3243-7.

Q 哪些症狀與病徵比較像是流感? 或比較不像流感?

A 有咳嗽 (OR 6.7) 及發燒 (OR 3.1) 與PCR證實流感顯著相關，同時有咳嗽與發燒症狀的患者，診斷為罹患流感的敏感度77.6%，專一度55% (LR+為1.72 LR-為0.55)..

Adapted from Clin Infect Dis. 2000; 160: 3243-7.

Q 新流感 (2009 H1N1) 與一般季節性流感的症狀一樣嗎? 如何區分?

A 臨床上單靠症狀無法區分，研究指出，與新流感顯著相關的症狀包括發燒 (超過38C)，咳嗽，頭痛，流鼻水，胸部X光檢查正常，沒有白血球過高 (一種感染指標)

Adapted from PLoS One. 2009; 4: e8453.

Q 要做快篩嗎? 快篩準嗎?

A 對於有已知病例的地區而言，快篩並不會改變治療策略；目前所謂快篩 (rapid antigen test) 敏感度隨著廠牌不一，這個之前我們已經討論過，請見這裡，病史與症狀符合流感診斷標準，不一定要經過快篩，快篩只能區分A型或是B型流感，無法得知是否罹患新流感 (2009 H1N1)

Q 罹患流感要吃克流感嗎? 一定要在發病48小時內吃嗎?

A 大部分流感患者症狀是自限性的 (自己會好)，除了症狀處理藥物之外，並不需要吃克流感，研究指出，高風險成人與青少年使用克流感最符合經濟效益

Adapted from Am J Health Syst Pharm. 2009; 66: 469-80.

高風險群包括孕婦，糖尿病患者，免疫功能不全患者，心臟，肺臟或腎臟功能不全患者..

48小時內使用效果比較好，但不代表48小時之後服用就完全無效，一項研究指出，因為流感住院患者 (較為嚴重)，使用克流感可以顯著降低15天死亡率，其中只有29%是48小時內使用 (71%為超過48小時)..

Adapted from Clin Infect Dis. 2007; 45: 1568-75.

Q 克流感有效嗎?

A 一般患者使用約可以減少病程一天 (1050元減少一天病程)

Adapted from BMJ. 2009; 339: b5106.

Q 打疫苗有效嗎? 得了流感之後還要打疫苗嗎?

A 如果你已經感染流感，今年的疫苗為綜合型，包括新流感，因此，打了疫苗仍然可以預防你感染不同病毒株的流感，所以還是得打..

Q 戴口罩有用嗎? 要戴哪一種口罩?

A 首先，夜市買的那種上面有哆啦A夢的，一定沒效! 接著，少數前瞻性研究顯示，戴外科口罩 (surgical mask) 一般藥局在賣的那種，跟N95口罩，在降低流感感染上，效果差不多，但最重要的是，戴口罩的人可以撐多久，口罩拿下來後，大大小小的分泌物還是可能傳播給周遭的人..為避免腦袋缺氧，奉勸待外科口罩就好..

Adapted from Emerg Infect Dis. 2009; 15: 233-41.

有關口罩大戰，請看 外科口罩與N95那個比較好?

有關於使用克流感的問答，之前也寫過了，請看

服用克流感應該知道的事 克流感終極給藥指引

戴口罩，多洗手，維持環境衛生，特別注意已發病的患者 (我們在醫院跑不掉)，該打疫苗的還是挨一針吧..(今年不知道又會不會吵要不要打疫苗，不想再吃雞排了，別吵了..)

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以輔酶Q10治療粒線體疾病 (Use of Coenzyme Q10 in the Treatment of Mitochondial Disease)...

還記得念醫學院的第一年，普生 (普通生物) 的課本是我第一本原文書..

裡面全彩又都是英文，突然感覺自己升級了很多，脫離補習班那種為考試而做的講義..

普生裡面一定是從細胞開始講起，當然就不能不提到細胞工廠，粒線體 (mitochondria)了..

粒線體出了事可是會引起很大的問題，其中一種在神經科會遇到的稱為MELAS (mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic

acidosis, and stroke-like episode)..

MELAS是最常見粒線體疾病引起的腦病變，大都發生在20歲之間，經常是因為病患癲癇發作後才發現有罹患這個疾病...

MELAS的"S"代表類中風症狀，這些病患可能會有半身麻痺，無力甚至是眼盲的問題，就像中風一樣...

還會有許許多多不同系統的問題，包括聽力喪失，糖尿病，下視丘功能障礙，末期時可能會失憶，無法運動，甚至死亡...

影像學檢查會發現基底核鈣化 (basal ganglia calcification)，核磁共振造影 (MRI) 則是會看到顳葉、頂葉及枕葉灰質及腦皮質下層白質訊號加強的現象..

會造成MELAS的病理機轉是粒線體tRNA的點突變，80% MELAS病例是A3243G點突變，其他包括3252G，3256T，3271C與3291C等等..

目前並沒有專一性治療，大都是支持性療法 (見招拆招了)...

抗氧化劑，呼吸鏈受質，以及一些輔酶都被嘗試用於這些疾病上...

整理出常用治療方法與建議劑量:

(1) 維生素B1 (Thiamine) 50-100 mg/day (作為呼吸鏈輔酶)

(2) 維生素B2 (Riboflavin) 50-200 mg/day (作為呼吸鏈輔酶)

(3) 維生素B3 (Nicotinamide) 50 mg/day (兒童) 500 mg/day (成人) (增加NAD+)

(4) 輔酶Q10 (CoQ10) 3.4-10 mg/kg/day (兒童) 200-400 mg/day (成人) (促進電子傳遞)

(5) 琥珀酸 (Succinate) 6 g/day (成人) (促進電子傳遞)

(6) 維生素K3 (Menadione) 40-80 mg/day (刺激粒線體氧利用)

(7) 維生素C (Ascorbic acid) 25 mg/kg/day (改善電子傳遞)

(8) 硫辛酸 (Thioctic acid) 300-600 mg/day (作為呼吸鏈輔酶)

Adapted from CNS Drug. 2006; 20: 443-64.

簡單來說，呼吸鏈裡面需要什麼，欠什麼就補什麼了..

以CoQ10來說，常見用於心臟衰竭的劑型劑量10 mg/tab來說，一天可能就要吃到20~40顆..

加上其他的維生素..真的會吃到飽..

很可惜的，這種疾病本來就不常見，根本不可能去做什麼隨機分派研究..

另外一個發展中的藥物，稱為白藜蘆醇 (Resveratrol)，這是一種植物受到細菌攻擊時產出的化合物，也有人嘗試用於神經保護方面，但仍在很初期的臨床研究..

美國食品藥物管理局已經以"孤兒藥"的模式核准這個藥物使用於MELAS..

Wiki Resveratrol

綜合分析與隨機分派研究的大戰 (Meta-analysis versus Randoized-Controlled Trial)...

去年是很豐富的一年，除了年初的Clopidogrel與PPIs類藥物交互作用的事件外..

還有Rosiglitazone餘波盪漾 (一直到現在還在盪)..

還有一個就是長效型抗膽鹼激性吸入劑可能增加COPD患者心血管死亡率的問題..
後面兩個問題都是從"綜合分析 (meta-analysis)"開始的..

附註: 當然這些消息傳開了之後，就會有許多人跳出來說，他"早就"觀察到了 (馬後炮)...

綜合分析在找尋罕見的不良反應上似乎是個好工具，他可以增加樣本數目，增加看到罕見不良反應的機率..

在長效抗膽鹼激性吸入劑 (Tiotropium) 這個例子，到底綜合分析可信，還是單一，長期追蹤，且執行較為嚴謹的隨機分派研究可信?

如果這時候你回到實證醫學最喜歡的金字塔，你會發覺系統性綜論/綜合分析的等級是高於隨機分派研究的..那這樣還需要比嗎?

FDA代表性官員近日再度發表了一篇文章在NEJM上，是他們後續召開專家會議與檢視這些研究數據後的"角力"結果..

重點不外乎三方面:

(1) Singh等人進行的綜合分析 (JAMA. 2008; 300: 1439-50.)

(2) UPLIFT隨機分派研究 (N Engl J Med. 2008; 359: 1543-54.)

(3) Singh + UPLIFT的綜合分析 (Respir Res. 2010;11:56.)

到底要相信哪一個?
FDA的看法跟去年我們討論的相同，Singh等人所進行的綜合分析有諸多限制，且這些限制"會"影響結論..

這些限制包括:

(1) 僅選擇有"心臟血管預後"的研究: 選擇性誤差，但這個並不容易解決，除非能夠做到病患層次數據 (patient-level) 的綜合分析

(2) 綜合分析中收納許多小型研究，在"maintenance" 上差異很大，包括退出率，後續追蹤的時間長短等等

附註: 吃安慰劑而又可以一直留在安慰劑組的，通常是比較身強體壯的，相對的在評估"傷害"的研究中，就比較容易比出差異..

因此，還是應驗了一句話，即使把那些常用的評讀工具都勾完了，還是看不出什麼所以然捏..

FDA的投票結果是一面倒的，認為這項有諸多限制的綜合分析並沒有比單一大型，追蹤時間較長的隨機分派研究來的有說服力..

以CEBM的證據等級區分，綜合分析還是高於隨機分派研究，但如果以GRADE的證據等級，這篇綜合分析可能會被扣蠻多分的，扣到"弱" (low) 都有可能..

那如果換個想法，我把這些研究全部都合併起來，那會如何? 老實說，不覺得更亂嗎? 如果真的要做傷害的綜合分析，病患層次 (patient-level) 的數據將會是黃金法則..(但是難阿，除非你是大頭中的大頭)..

FDA的結論是: 目前的證據並不支持COPD患者使用長效膽鹼激性吸入劑會增加心血管事件發生率，但另一種劑型 (Respimat) 仍在研究中..

維生素K用於治療Warfarin過量 (Vitamin K in the Management of Warfarin Overdose)...

Warfarin並不是我們的好朋友，他容易受到壞朋友 (藥物交互作用) 的影響，藥物動力學也不容易預測，更有基因多型性來搗亂..

所以不小心就會過量，研究中，warfarin過量是導致病患需緊急就醫的常客...

Adapted from Ann Intern Med. 2007; 147: 755-65.

根據美國胸腔醫學會 (ACCP) 的建議，一般來說，並不需要使用拮抗劑維生素K，根據INR與出血病徵的建議如下:

- INR超過治療區間上限，但低於5.0，沒有顯著出血: 不需要投與維生素K，暫時停藥 (warfarin半衰期平均為40小時，但差異大)，或調整劑量即可

- INR介於5.0至9.0，沒有顯著出血: 不急，停藥，追蹤，調整劑量；有出血風險，停藥，口服維生素K (1-2.5 mg)；很急，例如需要侵入性治療或手術，維生素K (低於5 mg)

- INR大於9.0，沒有顯著出血: 停藥，口服維生素K (2.5-5 mg)，追蹤

- 不論INR多高，但有顯著出血: 停藥，靜脈滴注維生素K (10 mg)，可視狀況每12小時投與，配合出血狀況增加使用FFP或活化凝血因子VIIa

- 危及生命出血: 輸注FFP或活化凝血因子VIIa，加上維生素K (10 mg)

Adapted from Chest 2008; 133: 160S-198S.

如果只是停藥而已，到底要停多久呢? 研究指出，INR介於6.0至10.0之間，停要兩天之後，67% (2/3) 病患的INR會掉到4.0以下..

短暫時間投與較高劑量的維生素K可能會造成warfarin抗藥性，靜脈注射維生素K在罕見的情況下會造成過敏反應，因此一般還是建議口服投與...

治療指引的建議似乎比我們臨床上所做的來的嚴格，不過我們的K1倒不是被warfarin過量用光，而是被cefmetazole給搶走了...

實證醫學會年會 (TEBMA Annual Meeting)...

昨天殺到台中去參加了今年的實證醫學會 (TEBMA) 年會..

去年在台北榮總，今年則是在台中榮總舉辦..

就如同其他醫學會一樣，現場有壁報展示，口頭論文發表，還有會員大會，專題演講與工作坊...

詳細議程請見這裡

今年依然請到許多專家學者 (大頭) 與會，現場冠蓋雲集，各醫院的實證醫學中心主任幾乎都到齊了...因為我頭不大，所以東看看西看看暢行無阻...

今年的壁報展示跟去年差不多，主要是以遇到的臨床問題利用實證的手法回答，RevMan的使用情況越來越普遍了...

有兩點值得觀察的:

(1) 許多研究仍然為"Meta"而"Meta"..一心想要合併他，但不確定合併的意義在哪裡?

(2) 缺乏證據等級的評比與臨床建議

工作坊部分，我們參加的是口頭論文報告與實證藥學部分，口頭論文還是以護理與醫師為主，報告內容應該說是非常多元，各種領域都有，但如果能夠稍稍地分類一下，或許可以讓聽眾們更容易選擇...

實證藥學部分，請到兩位在藥學 AND 實證部分非常有名的講者，分別是高榮的林佩津總藥師跟三總的李權芳主任...

林佩津藥師主要講的是在部內，尤其是在臨床藥師端，如何推行與實踐實證醫學，除了期刊導讀之外，她們也做了許多計畫，包括G-CSF，NK-1受體抑制劑使用的實證探討，她本身也針對加護病房內壓力型潰瘍的預防進行了一篇系統性綜論，並發表在國外頂尖的重症醫學期刊 (critical care medicine) 上..

Adapted from Crit Care Med. 2010; 38: 1197-205.

李權芳主任提供的是考科藍 (Cochrane) 要求將過去發表的系統性綜論更新的經驗，要更新當然要先發表，考科藍為了持續維持已發表系統性綜論的狀況，會定期要求當初的作者更新 (Update)...

當然有了一次的經驗之後，之後再更新的難度較低 (其實應該是看該領域雨題目的熱門程度)，但在國內發表於考科藍的文獻並不多 (雖然很多專家努力中)，能夠挨到要更新了，應該是第一次...

事實上，考科藍這幾年來已經轉變成有影響因子 (impact factor)，2008年的IF為5.182分，2009年增加到5.653分，這裡

因此吸引更多學者專家註冊題目，並執行系統性綜論..

李主任提到很多更新的過程與考科藍的秘書處是如何來信恐嚇他要更新，否則這項工作就會交給別人來做了..

(確實是很硬)

這樣的做法是可以理解的，因為實證的精神就是要取得"目前"最好的證據...

硫酸鎂用於治療SAH (Magnesium Sulphate in the Management of Patients with Aneurysmal SAH)...

蜘蛛膜下腔出血 (SAH) 又來囉，就說在趕進度咩...

除了上一篇的Nimodipine之外，在預防或治療SAH後的缺血性大腦缺血 (delayed cerebral ischemia; DCI)，還有其他招嗎?

有的，便宜又大碗，隨處可得的硫酸鎂 (magnesium sulfate)...

鎂離子本身就是非競爭性鈣離子阻斷劑，他會透過抑制鈣離子通道調控的血管平滑肌收縮來使血管擴張 (有一點複雜...又收縮又擴張的...)

除此之外，還可作用在NMDA受體 (在腦部一個很受歡迎的受體)...

因此許多研究者嘗試使用大量的鎂離子使腦血管擴張用於治療SAH...

根據最近的一篇系統性綜論，共收納6項隨機分派研究，這些研究的介入:

(1) 靜脈推注 (IV bolus): 2項研究使用20 mmole/20分鐘，1項研究使用16 mmole/15分鐘，1項研究使用25 mmol/30分鐘...

(2) 持續輸注 (IV infusion): 從每天64 mmol~144 mmol都有人使用，大都希望維持在2倍輸注前血鎂濃度 或 低於2.5 mmol/L...

研究品質方面，1項研究為非隨機，非雙盲 (Jadad scale 1分)，3項研究維持雙盲，大部份研究並未或隨機保密未知...

結果發現，硫酸鎂，相較於控制組，可以顯著下降神經預後不佳機率 (RR 0.62; 95% CI 0.46-0.83)...

在DCI部份，所有研究合併在一起並沒有顯著差異 (RR 0.73; 95% CI 0.53-1.00)，僅合併品質較好的研究則達到顯著水準 (RR 0.64; 95% CI 0.44-0.94)...

附註: 在自由度低的時候，I2值真的僅供參考，就像這項研究，所有研究丟在一起，I2 = 0%，但排除"品質較差"的研究後，卻又達到顯著差異..所以能夠說全部丟在一起的時候，這些品質較差的研究沒有貢獻嗎?

這項研究的結論是，SAH患者使用硫酸鎂可以顯著下降DCI與神經預後不佳的機率...

Adapted from Brain Inj. 2010; 24: 730-5.

還沒結束，還有更新的研究嗎? 有的，今年又發表了一項較為大型的隨機分派研究，以20 mmol/30分鐘，之後一天輸注80 mmol，最多達14天...

試驗終點為一些功能性指標 (包括GOSE，mRS與Barthel Index等等) 定義的神經功能預後...

結果是兩組並沒有差異，在6個月時評估為64%與63% (預後好像不錯捏)...

現在需要的，似乎是神經學專家們告訴我們到底哪種預後評估方式是最客觀且最重要的...神經預後的定義在各項研究中仍然有所差異...

加上了這項目前最大型的研究，結果又更加撲朔迷離了...

除此之外，值得注意的，使用硫酸鎂的那組，退出試驗的比例是顯著較高的，可能發生例如低血壓 (預料中)，心律不整，呼吸終止等嚴重不良反應...

Adapted from Stroke. 2010; 41: 921-6.

口服還是靜脈注射Nimodipine (Route of Nimodipine in the Management of SAH)...

蜘蛛膜下腔出血 (subarachnoid haemorrhage; SAH) 來得是那麼突然..卻又奪走了無數人的生命..

現在不是悲傷的時候，Nimodipine (Nimotop) 這個最常使用於處理SAH後血管痙攣的藥物，他是一種鈣離子阻斷劑，特別作用在腦血管..

今天被問到了一個問題，請問一下，口服的Nimodipine比較有效? 還是靜脈注射的?

從小時候，媽媽就教我們，要是生病吃藥沒有好，就要到護士阿姨 (正妹?) 那邊注大叢的 (台語很爛抱歉..)

意思就是要去打針了 (還記得小時候打完針，護士小姐都會給我一顆糖，現在可能是給我一巴掌，叫我出去吧..)

想像中，理論上，靜脈注射沒有口服吸收的問題，除此之外，可以提供更穩定的血中濃度，照理說應該只會更有效不會更沒效...

接著，住院醫師就拿出了一篇考科藍圖書館 (Cochrane Library) 的系統性綜論，告訴我說，上面寫口服有效，靜脈注射的沒效也不建議ㄟ...

果然是練家子，好個考科藍圖書館，竟然砸我招牌...難道我媽媽跟我講的是錯的? (誤)

確實，根據這一篇系統性綜論，收納使用口服nimodipine的隨機分派研究 (共4項，853位受試者)，使用口服nimodipine相較於控制組，可以顯著降低神經預後不佳的機率 (RR 0.67; 95% CI 0.55-0.81)...

相較於靜脈注射nimodipine，只有1項研究，收納886位患者，這項研究在神經預後方面，並沒有顯著差異 (RR 0.97; 95% CI 0.78-1.20)...

因此，看起來，口服的nimodipine是比靜脈注射有效的..(媽媽我錯了...)

但，怎麼可以這樣就算了，間接證據 (indirect evidence) 在GRADE裡面可是扣分項目之一，不同研究之間結果差異性大 (inconsistency) 再扣一分，收納研究的設計與執行多多少少都有嚴重的限制 (limitation) 可能也拿不到分..

所以，證據等級 (LOE) 是還是只能歸到"弱 (low)"了...

那怎麼辦? 挑人家毛病總是不難，EBM並不是訓練我們挑毛病的功力，而是要解決問題阿...

間接證據一直讓我們很頭痛，我比A帥，A又比B帥，就代表我一定比B帥嗎...

(結果是我們都不帥...)

如果有直接比較口服與靜脈注射nimodipine的RCT該有多好..(EBM之神阿..!)

有的，一項在瑞典進行的RCT，收納171位SAH患者，在48小時內投與口服nimodipine (60 mg PO Q4H) 或 靜脈注射 (2 mg/hr IVF)...

試驗終點為DIND (delayed ischemic neurological deficit) 定義為新的局部神經功能缺損或24小時內GCS下降超過1分...

結果發現，兩種劑型是沒有顯著差異的 (28%相較於30%)，其他包括MCA內的平均血流速度，維持在120 cm/sec以上的天數，都沒有差異...

Adapted from J Neurosurg. 2009; 110: 58-63.

所以這個故事告訴我們..

(1) 媽媽告訴我們"注大叢"會比較有效不見得是對的

(2) 間接證據失效的機率非常高

附註: 事實上，美國食品藥物管理局 (FDA) 是對於靜脈注射nimodipine是很毛的，因為陸續接到因為醫療疏失，將口服膠囊內的液體以針筒抽出來，接著靜脈注射的病例，造成心跳停止，嚴重低血壓甚至是猝死，因此在2006年就明文嚴禁這樣的行為，但是問題並沒有解決，在2010年又發佈了一次警訊...

FDA警訊

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老虎黴素可能增加死亡率 (Tigecycline Label Change - Increased Mortality Risk)...

昨天晚上看到這個標題的時候確實嚇了一跳...美國食品藥物管理局 (FDA) 昨天發佈了一項警訊，使用Tigecycline (Tygacil) 會增加死亡率..

這.....

Tigecycline是個超廣效的抗生素，對革蘭氏陽性，陰性甚至是高抗藥性菌種都具有"活性"..

FDA會發這項警訊，主要是有一篇綜合分析顯示，Tigecycline使用於一些非核准適應症，包括院內感染肺炎，呼吸器相關肺炎，糖尿病足感染的死亡率，與其他抗生素比，反而更高..(這種研究不會有人作安慰劑的)

上述那些感染的共同特性是，"難搞!" 死亡率跟併發症機率都很高..

因此，FDA已經要求廠商加註警語，當然不免地，一定要重申一下官方核准的適應症是什麼?

是複雜性皮膚感染 (SSSTI)，腹腔內感染 (intra-abdominal infection) 與 社區性肺炎 (CAP)..

非適應症用途，可能就要自己看著辦了..

FDA也有公佈"那項"研究的數據 (來源請求，因為我沒有找到刊登在哪篇期刊上)..

這項綜合分析合併了13項研究結果...詳細數據請參考這裡

很抱歉在他有限的篇幅裡並沒有看到這些研究是長的方的還是圓的...

各種感染的次組分析 (subgroup analysis) 中，使用tigecycline的患者，相較於其他抗生素，死亡率都較高 (但沒有顯著差異)...

但是大鍋炒的結果，死亡率增加了1.0% (AAI 1.0% NNTH 100人)，以隨機模式 (random-effect model) 計算風險差異 (risk difference) 為0.6 (0.1-1.2)..

硬要說是不是死亡率較高，答案"是"，高很多嗎? "沒有..."

有沒有可能翻盤? "絕對有.." 但要先看那篇綜合分析到底是怎麼做的，最想看的是收納研究的執行與品質...

所以，來源請求...

附註: 各家新聞媒體上大都有這則新聞了，且已經有許多"專家"建議改用其他抗生素，不要以tigecycline治療院內性肺炎等其他嚴重感染...

至於，為什麼會天生比較無力雞肋，大家一致的說法是，只抑菌 (bacteriostatic) 不殺菌...

到底雞肋的是老虎黴素，還是那篇綜合分析，就要看到底他是怎麼做的了...

FDA警訊

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