12月 2010

新年快樂 (Happy New Year!!)

下午4:11:00

抗生素預防中性球低下時感染 (Antibiotics to Prevention of Infection During Neutropenia)...

下午3:06:00

一年過去了，回顧今年，你遇過多少個施打化療後中性球低下 (neutropenia) 住院，感染，住進加護病房，開始多重器官衰竭，甚至死亡的病例..

當然待在加護病房會有選擇性誤差 (selection bias)，看到的都是這樣的例子 (病情惡化的才會轉入加護病房)..

但，常常都在想，到底化療是救了他? 還是提早結束他的生命 (加尚在加護病房受苦)?

如果是後者，那有辦法避免嗎?

根據NCCN癌症相關感染預防及治療指引 (這裡)，中高感染風險的接受化療患者是建議接受抗生素預防感染的..

根據NCCN指引定義，中高感染風險群包括特定血液腫瘤，接受骨髓幹細胞移植，預期中性球低下時間超過7天患者..

根據兩項隨機分派研究，接受化學治療且預期中性球低下時間超過7天患者，使用Levofloxacin 500 mg PO QD預防感染，相較於安慰劑..

- 下降發燒比例 65% 比上 85% (RR 0.76 ARR 20% NNT 5人)
- 下降微生物檢驗診斷感染 ARR 17% NNT 7人
- 下降菌血症發生率 ARR 16% NNT 7人

但未影響死亡率 (但事件數目不多，統計力量不足)..

Adapted from N Engl J Med. 2005; 353: 977-87.

另外一篇針對固體腫瘤與淋巴瘤患者進行的研究，同樣有類似結果..

Adapted from N Engl J Med. 2005; 353: 988-98.

當然，很多專家學者認為"預防性"使用抗生素的利益與壞處很難平衡 (包括增加抗藥性或費用)..

但看到NNT 5人的效果 (Aspirin再次預防心血管疾病NNT 67人)，還是覺得很心動..

附註: 不同疾病不同介入，甚至研究設計不同，NNT的比較務必特別小心，容易被誤導

在這兩項研究中"短期" (平均介於兩個到四個星期) 預防，可以獲得這樣的成效..難道會比等到病患發燒，住院，開始諾曼第登陸 (Piperacillin/Tazobactam + Amikacin 甚至 Imipenem + Vancomycin) 後來得好嗎?

那時怎麼沒有人擔心或考慮到所謂抗藥性的問題，因為自己已經先把自己逼到懸崖了，哪還考慮那麼多..

實證的檢討總是沒完沒了，到時候的建議不外乎:

- 因病患實際狀況決定，要做好風險與利益考量
- 研究數目不夠多，需要更多研究確認

附註: 上面那兩句話我早就打好，每次都複製貼上而已

來一點病患價值 (patient value) 吧! 如果是我哪天得了癌症，接受化學治療發生中性球低下，我會要求要使用抗生素預防..

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巴特氏症候群 (Bartter's syndrome)...

上午10:14:00

巴特氏症候群 (Bartter's syndrome) 是一種罕見疾病 (疾病分類0606)，常見:

行政院衛生署資料，財團法人罕見疾病基金會資料

- 低血鉀代謝性鹼中毒 (hypokalemic metabolic alkalosis)
- 低血鉀 (hypokalemia) 與低血氯 (hypochloremia)
- 醛固酮過多症 (hyperaldosteronism)

是低血鉀一個鑑別診斷之一，只是以前都只有在書上看到，經常有意無意就把它忽略掉了 (故意的)...

今天來了一個罹患巴特氏症候群的青少年，有趣的是，因為這個疾病在"成人單位"並不常見，所以大家對他的"詮釋"都不一樣..

有趣的是，同樣一個病名，有人是詮釋為"Batter syndrome (麵糊症候群)"，有人是詮釋為"Barter syndrome (換貨症候群)"..再下去可能會有更多排列組合出現了..

你看，真的不常見阿!! (小兒科醫師或腎臟科醫師可能會比較熟一點)

這是一種自體隱性 (autosomal recessive) 疾病，另外一種經常相提並論的疾病是吉德曼症候群 (Gitelman's syndrome)，但前者更為罕見..

根據大型世代研究估計，巴特氏症候群發生率約為"百萬分之一"，吉德曼症候群為"四萬分之一"

Adapted from Nat Genet. 2008; 40: 592-9.

這個疾病會造成這麼多電解質異常的原因在於"亨利式環與遠曲小管氯化鈉運送子 (transporter) 異常"，這些病患的血壓經常偏低 (這點可以與高群固酮症區分)，偏低的原因是

- 電解質流失
- 血管擴張性前列腺素 (PGE2與prostacyclin) 分泌過多

曾經有一個藥物被認為會引起與巴特氏症候群類似的症狀，那就是再普遍不過的Gentamicin，想不到吧，他就跟食神一樣，真是令人猜不透阿..

大部分是台灣發表的病例報告，包括三總腎臟科，高雄榮總腎臟科都有發表過類似的例，請看這裡與這裡..

處理與治療方面:

- NSAIDs (抑制前列腺素合成) indomethacin 5 mg/kg/day 最高150 mg/day + H2RA或PPIs類藥物預防潰瘍
- 留鉀藥物 (阻斷遠曲小管分泌鉀離子) 包括高劑量spironolactone (15-100 mg/kg/day)
- ACEIs (抑制腎素與醛固酮作用) 但要注意低血壓

在我們這個病例，血鉀低於可偵測低限 (1.5 mEq/L)，12導程心電圖除了T波躺平，跑出U波之外，也有病例報告指出可能會有QT段延長 (但T波躺平了，要算QT段比較困難，應該是QU段延長了)..

這類患者在鉀離子的補充上，經常要用到蠻大量的，配合其他藥物例如NSAIDs或保鉀利尿劑可以降低鉀離子補充量，也是一個需要注意的重點..
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ACLS常用藥物 2010年更新版 (ACLS Core Drugs: An Update)...

上午10:52:00

追求頂尖，卓越的背後...

晚上8:00:00

耶誕節快樂 (Merry Xmas)..

下午6:40:00

肌肉鬆弛藥物用於成人呼吸窘迫症 (Neuromuscular Blockers in ARDS)...

上午10:44:00

這種背離現實的圖片看起來還真不習慣..

成人呼吸窘迫症 (adult respiratory distress syndrome; ARDS) 是加護病房中使用肌肉鬆弛藥物最常見的原因..

這些患者因為肺保護通氣策略 (lung-protection strategy)，低潮氣容積 (low-tidal volume)，容許性高二氧化碳 (permissive hypercapania) 等等..經常需要使用這些藥物來"完全放鬆"..

但是臨床上我們也曾發現使用較長時間 (超過48小時) 肌肉鬆弛藥物患者，停藥後發生肌肉癱軟，肌肉病變等不良反應..

所以昨天哈醫師 (又出現了) 就問，這些患者 (ARDS患者) 使用肌肉鬆弛藥物，發生肌肉癱軟甚至肌肉病變的機率有多高?

要回答這個問題的標的研究，希望可以找到大型隨機分派研究，或是世代研究..

一項前瞻性世代研究，收納5183位接受呼吸器治療成人患者，其中68%使用鎮靜安眠藥物，13%使用肌肉鬆弛藥物..

使用肌肉鬆弛藥物患者中，相較於未使用患者，接受呼吸器治療的時間顯著較長 (7天比上 3天)，脫離呼吸器所需時間同樣顯著較長，死亡率也比較高 (OR 1.39; 95% CI 1.08-1.79)..

Adapted from Chest. 2005; 128: 496-506.

阿娘威，這篇研究告訴我們接受呼吸器治療患者使用肌肉鬆弛藥物死亡率更高嗎? 那幹嗎用?

事實上並不是這樣，這項研究除了沒有辦法告訴我們之間的因果關係，也步是在控制的狀況下使用這些藥物，有很嚴重的選擇性誤差 (病情嚴重患者不得不使用，而狀況較好的患者，自然而然不需要使用)..

那我們看看使用於ARDS的前瞻性隨機分派研究，這項研究收納340位ARDS初期患者，隨機分派後接受肌肉鬆弛藥物 (cisatracusium) 或安慰劑..

結果發現..

- 90天時粗死亡率 31.6% 與 40.7% (HR 0.68; 95% CI 0.48-0.98)
- 不用使用呼吸器天數 10.6±9.7天與 8.5±9.4天; P=0.04
- 未發生肌肉無力比例 70.8% 與 67.5%; P=0.64

附註: 這項隨機分派研究中，以"Medical Research Council (MRC) 評比"做為評估上臂與腿肌力的方法，這項評比已經經過確效

Adapted from N Engl J Med. 2010; 363: 1107-16.

這項研究中，使用肌肉鬆弛藥物反患者，使用呼吸器天數反而更短，且發生肌肉無力的機率與安慰劑組無顯著差異 (不論28天或是住在加護病房時)..

以隨機分派研究來抓不良反應有一些好處與缺憾..

(1) 這些患者在"控制"的環境下接受治療與評估，比起觀察性研究更為嚴謹，可以以統一或已確效標準評估這些不良反應或安全性預後

(2) 在偵測較少見或長期併發症上，經常沒有足夠的敏感度，但是以肌肉無力或肌肉病變來說，臨床上經驗並不是那麼罕見或需要一段時間後才會發生..

(3) 統計力量不足，未能偵測到可能的差異，但已發生肌肉無力比例29.2%與32.5%，3.3%的差異 (1000人差異為33人) 統計上沒有顯著意義，但臨床上就見仁見智了..

回到臨床，加護病房裡面造成患者肌肉無力的原因太多，不論是疾病本身，營養，藥物，電解質，內分泌，有一拖拉庫原因會造成患者肌肉無力..

如果看到黑影就開槍，這項研究的結果反而是違反我們的認知 (肌肉鬆弛藥物造成患者肌肉無力有什麼奇怪的?)

這就是臨床與研究的差異 (最近這句話常常出現)..

結論: 根據目前一項隨機分派臨床研究，ARDS患者使用肌肉鬆弛藥物，發生肌肉無力機率並未顯著增加

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界面活性劑用於新生兒呼吸窘迫症 (Surfactant Treatment of Respiratory Dsitress Syndrome)...

下午2:54:00

早產兒 (premature infant) 經常因為肺部發育不全造成呼吸窘迫症候群 (respiratory distress syndrome; RDS)...

附註: 26-28週的早產兒，發生RDS比例為50%，30-31週的發生RDS比例低於30%

除了支持性療法外，經常使用介面活性劑 (surfactant) 來打開塌陷的肺泡..

臨床上使用的介面活性劑 (不是浴廁專用的) 主要是來自哺乳動物，包括自人類羊水萃取的，小牛 (calf) 肺部的活性張力素等等..

另外一種研究中的是合成的介面活性劑，但目前仍有一些蛋白還沒有辦法完全合成，大部分還在臨床研究中..

市面上用於RDS的介面活性劑包括Poractant alfa (豬的)，Calfactant (小牛的)，以及Beractant (成牛的)...

以我們醫院的Beractant (Survanta) 200 mg/8 ml/vial 吸入劑，建議劑量為4 ml/kg，價格為13787元/vial..

臨床研究中使用效果如何? 根據一篇考科藍系統性綜論，比較動物取得的介面活性劑用於RDS的效果..

這項綜論收納13項隨機分派研究，其中10項研究有死亡率數據，結果顯示..

- 死亡率: 19.5% 與 28.4% (NNT 12人)
- 出院前死亡率: 18% 與 28.4% (NNT 10人)
- 漏氣 (air leak): 14.7% 與 31% (NNT 6人)
- 氣胸 (pneumothorax): 12.5% 與 29.7% (NNT 6人)

但是仍有許多嚴重併發症發生率無顯著差異，包括壞死性結腸炎 (necrotizing enterocolitis)，腦室出血 (intraventricular hemorrhage)，支氣管肺部發育不全 (bronchopulmonary dysplasia)，甚至是敗血症 (sepsis) 等等..

Adapted from CDSR. 2009, Issue 2. Art. No.: CD007836. DOI: 10.1002/14651858.CD007836.

這些藥物經常以單一劑量或多次劑量投與，也有許多研究者試著增加給藥次數，希望可以增加效果..

同樣是考科藍系統性綜論，比較單一劑量給藥與多次給藥對預後影響..

僅有3項隨機分派研究符合這個問題，結果顯示，多次給藥相較於單一給藥..

- 顯著降低氣胸風險 RR 0.51 (0.30-0.88) 降低49%風險
- 死亡率未達顯著差異 RR 0.63 (0.39-1.02)

Adapted from CDSR. 2009, Issue 1. Art. No.: CD000141. DOI: 10.1002/14651858.CD000141.pub2.

今天聽實習同學的報告還蠻不錯的，同學們認真地報告也能刺激我們的學習動力..~

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iPhone上的醫學人名字典 Medical Eponyms

中午12:23:00

[臨床藥學] 懷孕用藥速查 (A Quick Look of Drugs Used in Pregnancy) 2014年更新～

上午9:14:00

住在高速公路附近的孕婦，小孩比較容易得自閉症 (Autism More Likely in Kids Whose Moms Live Near Freeways)...

下午2:15:00

電子報 MedWatcher: Drug Safety Reporting

上午11:39:00

電子書 AACN Essentials of Critical-Care Nursing Pocket Handbook...

上午11:18:00

FDA表示打算移除Avastin用於乳癌適應症 (FDA Notified Removal of the Breast Cancer Indication for Avastin)...

下午1:06:00

醫療品質獎頒獎典禮 (HQIC Award Ceremony)...

中午12:44:00

2010新版 ACLS口袋書 (Handbook of Emergency Cardiovascular Care For Healthcare Providers)...

中午12:09:00

討厭的Dipeptiven (Administration of Dipeptiven)...

上午10:59:00

沸沸揚揚的庫賈氏症 (Creutzfeldt-Jakob disease)...

晚上10:06:00

這是啥?

這就是最近沸沸揚揚的庫賈氏症 (Creutzfeldt-Jakob disease; CJD) 患者的腦部切片..

庫賈氏症怎麼發音?

"horits-felt ya-kob" 資料來源

有夠難念..但是念起來會突然變得有學問一點..

這個疾病網路上非常多資料，包括:

衛生署疾病管制管理局 (CDC) 傳播性海綿樣腦症 (中文) 這裡
美國疾病管制管理局 CJD網頁 (英文) 這裡
世界衛生組織 (WHO) CJD網頁 (英文) 這裡
英國CJD監測機構 (NCJDSU) 網頁 (英文) 這裡

CJD非常罕見，且目前無法根治 (甚至可以說沒有治療方法)，主要分類如下:

- 散發型 (spordic) sCJD
- 家族型 (familiar) fCJD
- 變異型 (variant) vCJD 也就是這次吵得很兇的新型庫賈氏症

過去發生在台灣的病例都是散發型CJD，以前在台大醫院也遇過一例，當時還從"印度"拿到一個全世界沒幾個地方找到的藥物，叫做"quinacrine"，因為當時有動物研究顯示這個藥物可以避免致病蛋白 prion 變性..

當時還有個花絮是，因為只有動物實驗，日本有一個團隊進行人體試驗，根本不知道該給多少劑量，因此，以藥物動力學模式推算腦脊髓液中足以避免蛋白變性的最低濃度，反推出劑量，最後跟該團隊發表的臨床研究劑量差不多..

目前世界上的新型庫賈氏症病例幾乎都集中在英國，截至2010/12/6的資料，共有2719個病例，其中170個是新型庫賈氏症..

雖然發生率到百萬分之幾，但這種疾病的死亡率非常高，幾乎無一倖免..目前確診患者，僅有4位仍然存活，其他..全部往生了..

新型庫賈氏症不斷被認為與食用感染狂牛症牛隻的產品有關，雖然非常不容易證實 (因為潛伏期可能長達數十年)，但目前的看法是這樣..

要診斷這種疾病並不容易，除神經症狀外，腦電波 (EEG)，核磁共振 (MRI)，扁桃腺切片 (14-3-3蛋白)，都是目前主要診斷工具..

其他可能都要等到身後了，才有辦法進行，例如腦部切片化驗變性 prion 蛋白等等..

治療方面，別想太多了，目前並沒有太多進展，根據一篇系統性綜論，目前共有14種藥物曾經在人類上使用，除了quinacrine之外，另外一個被用於纖維肌痛 (fibromylagia) 的藥物flupirtine也被認為可以減緩認知功能惡化..

Adapted from Neurology. 2008; 70: 1272-81.

這件事情已經變成政治事件 (臭) 了，說不定到時候又開始扯牛肉了..
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類固醇治療突發性失聰 (Steroids for Sudden Sensorineural Hearing Loss)...

晚上10:08:00

5% Minoxidil與2%之爭 (5% vs. 2% Topical Minoxdil in the Treatment of Androgenetic Alopecia)...

中午12:43:00

你看，就算是胸肌大塊的猛男，也會有這樣的煩惱..

超過30歲之後，雄性禿 (androgenetic alopecia) 就會是男性朋友一個很大的困擾..

常常面對鏡子做這樣的動作..

除了換顆頭跟戴假髮之外，很少有醫學證實的方法是可以有效治療雄性禿的..

廣告詞我們就不多講了，市面上目前"主打"濃度較高的 5% Minoxidil，相較於以前使用的2% Minoxidil，是不是更有效呢?

以(topical minoxidil) AND (alopecia OR hair loss) eng[la] 的關鍵字，在PubMed搜尋到4篇系統性綜論，26篇隨機分派研究..

在檢視搜尋結果時，看到另外一個關鍵字，"alopecia areata" (圓形禿)，很抱歉我不是這方面的專家，我還是先把他納入重新搜尋，但結果是一樣的..

有一篇系統性綜論針對圓形禿進行分析，在最後一次更新時 (2007/12/4)，僅有少數幾篇隨機分派研究，Minoxidil相較於安慰劑，以臨床醫師判斷毛髮生長狀況..

- 短期結果 (6個月內) RR 0.96 (0.44-2.12) 僅有兩篇研究
- 長期結果 (6個月以上) RR 3.00 (0.35-25.68) 僅有一篇研究

很抱歉，這樣的證據實在沒有辦法做出任何結論..

Adapted from Cochrane Database Syst Rev. 2008 Apr 16;(2):CD004413.

在圓形禿這裡我們並沒有得到滿意的答案，看看雄性禿，共有3篇隨機分派研究符合我們的問題..

第1篇僅收納36位受試者，還要隨機分派成4組，平均一組只能有9個人，這項研究看的是頭髮密度與頭髮重量，最後有32位受試者完成整個120星期的後續追蹤..

- 平均頭髮重量變化 (與試驗前相比): 5%與2%無顯著差異，5%與安慰劑達顯著差異
- 平均髮量變化 (與試驗前相比): 與上述相同

Adapted from J Am Acad Dermatol. 1999; 41(5 Pt 1): 717-21.

第2篇直接比較5%與2% Minoxidil用於雄性禿患者，這項隨機分派研究收納393位男性 (18-49歲) 後分成三組 (5% 157人，2% 158人，安慰劑 78人)，追蹤48週後發現..

- 平均髮量 (與試驗前相比): 5%顯著高於2% (P=0.25)
- 頭髮覆蓋面積: 5%顯著高於2% (P=0.002)

這兩項主要試驗終點都有看到劑量反應 (dose-response) 效應..

不良反應方面，使用5% Minoxidil受試者有騷癢或皮膚炎的比例高於2%或安慰劑組 (6% 2% 3%)，另外一個指標，因為無法耐受副作用而退出的比例也同樣較高 (4.5% 0.6% 0%)..

Adapted from J Am Acad Dermatol. 2002 ;47: 377-85.

最後一項是在日本進行的隨機分派研究，收納300位20歲以上男性，隨機分派成兩組 (5% 150人，1% 150人)..

24週後發現:

- 整體髮量 (相較於試驗前): 5%顯著高於1% (P=0.020)，且不論5%或1%都顯著高於試驗前

其他由研究者或病患自行評估的就不多看了..看起來確實5%的效果優於較低濃度 (1%或2%)..但局部塗抹的副作用增加仍然是不可避免的..

Adapted from J Dermatol. 2009; 36: 437-46.

附註: 不要寫信來問我買哪一種的..(逃)
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中山大學實證醫學競賽 (EBM Contest @CSMU)...

上午9:25:00

上星期六不知道是什麼好日子，各種婚喪喜慶，迎娶開光都在那一天..

當天從9:00 AM開始，在"高速"公路上一路從台北塞到台中，再從中港路塞到文心路..

再迷路一下，繞過羅馬柱之後，到達中山醫學大學已經是12:00 PM了..

第一次到中山醫學大學，實在沒有多餘時間給各位校園導覽，因為今天參加的是他們的實證醫學競賽..

參加過蠻多實證醫學競賽的，包括敝院自己舉辦的，醫策會，亞東醫院等等，深深覺得，要辦好一個這樣的比賽，"是很難的!!"

從經費 (二次金庫)，人員，場地，設備 (需要很多電腦)，出題，評審，獎金..

每一項都是大問題，更重要的還有"人算不如天算"的意外..

這次的競賽共有15隊參加，評審團包括:

- 義大醫院的侯文萱醫師 (恭喜，今年刊登一篇Meta-analysis在J Clin Psychiatry上，這裡)
- 中山大學醫學院院長林隆堯教授
- 實證醫學中心主任蔡崇弘教授
- 中山醫學大學公衛系系主任翁瑞宏教授

還有我..(上面都是教授級的，所以要小聲一點)，這次的題目主要有兩個梗..

- SVC (superior vena cava syndrome) 患者，詢問放置支架，相較於醫師建議的放射線治療，是否可以提供更多好處?
- 停經婦女因為停經症候群使用荷爾蒙療法，擔心增加子宮肌瘤風險，詢問是否有其他治療方式?

大部分的隊伍選擇第一個題目，治療型的題目一般來說比較好發揮 (但現實狀況總是出乎你意料的)..

聽完12組隊伍 (3隊棄權) 的發表後，大家的優缺點整理如下:

- 架構，實證比賽就像游泳跑步一樣，大家的架構都已經接近"標準化"代表實證推行的努力是成功的，但就是因為標準化了，比較難看出個別的特色
- 效率，不管參加哪裡的比賽，還是有未能及時完成的隊伍，除了熟練度之外，許多爭取時效的做法，日後將會在這裡介紹
- 完整度，很多隊伍醉心於背景資訊以及嚴格評讀 (CAT) 部分，導致時間分配不當，要記住，評讀再怎麼嚴格，評審也沒有辦法再加分阿! (雖然我很想)

相信很多人是第一次嘗試這麼 "痛苦"的實做，因為平常沒事除了要準備報告或被逼迫外，很少有人會實際地去做..

很多眉眉角角的地方，可以多詢問有經驗的師長或同事，很快地，新手就會變成老手了..~

這次中山醫學大學的比賽是第三屆，第一名的獎金15,000元 (哇!) 舉辦的模式 (獎金) 與規模都值得我們好好地借鏡..

辛苦了，慧瑾主任 AND (布林字元) 恩立小姐..

附註: 當天比賽有一位用功的醫學生表示也是我們的常客，繼續加油阿!
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