有錢沒錢，生個小孩好過年，這個句型似乎用在很多地方...@@

例如: 有錢沒錢，買支iPhone 5好過年

附註: 私心很重捏

眾所皆知，懷孕的時候，能夠不要吃藥儘量不要吃藥，最近請藥師整理了懷孕分級屬於X級 (代表孕婦禁用) 的藥品有哪些? 因為許多護理同仁在給藥時，希望能夠儘量避免暴露在這些藥物之下...

一整理下來，發現除了大多數人認知的荷爾蒙 (尤其是性荷爾蒙) 藥物外，出現了statin類藥物這個東西...

Statin類藥物在我的腦袋中，似乎是個還算安全的藥物，除了可能影響肝臟功能，造成肌肉疼痛，可能增加糖尿病風險，罕見狀況可能有橫紋肌溶解要洗腎外...(喂喂喂越講越多，越講越恐怖)

但禁用於懷孕女性，為什麼呢?

隨機找了七位藥師，請他們選擇下列何者藥物，孕婦禁用?

(A) aspirin (B) atorvastatin (C) amlodipine (D) amikacin (E) acarbose

再加兩個煙霧彈 (F) 都可以用 跟 (G) 都不能用

結果，無一倖免，沒有人選擇 (B) atorvastatin (包括幫我整理清單的藥師...@@)

"懷孕時，可以服用statin類藥物嗎?"

這是一個重要的問題，原因是:

(1) 大部分人 (包括醫療人員) 對statin的認知都是效果好，副作用少

(2) 高齡產婦增加

(3) 心血管疾病發病年齡下降

合併 (1) AND (2) AND (3) 使得這個問題不容小覷

根據目前的說法，statin類藥物 (不論是哪一種) 懷孕風險等級都是X級，原因是:

(1) [理論] 懷孕時期，膽固醇及相關產物，對胎兒發育非常重要

(2) [研究] 早期曾有意外使用，而之後產下胎兒為畸胎的報告

應該考慮將這類問題當做EBM競賽的考題，因為在應用上非常有討論空間，跳脫傳統上先有研究文獻，再去量身訂做題目的窠臼

以之前提過檢索"不良反應"的奇怪手法，我們找到了幾篇很有幫助的研究報告:

(1) 一篇收集1980年到2012年的文獻綜論，總共找到2個病例系列 (case series)，2篇系統性綜論 (systematic review)，2篇註冊試驗 (registry)，1篇前瞻性觀察性研究 (prospective observational study)，作者認為這些報告的品質良莠不齊，實在難以確定其因果關係

Teratogenic risk of statins in pregnancy. Ann Pharmacother. 2012; 46(10): 1419-24.

附註: 該篇文獻後又發表了一篇系統性綜論與一篇前瞻性觀察性研究

(2) 另一篇多中性前瞻觀察性研究，以歐洲畸胎學資訊服務網絡 (European Network of Teratology Information Services; ENTIS) 資料...

比對249位懷孕初期時暴露statin類藥物，與249位對照組的預後，statin類藥物暴露組女性發生重大生產缺陷的機率為4.1%，相較於對照組的2.7% (OR 1.5; 95% CI 0.5-4.5)...

校正可能的影響因子後仍然未達顯著差異，但早產機率則顯著較高 (16.1%比上8.5%，OR 2.1; 95%CI 1.1-3.8)，但生產時週數及嬰兒體重則沒有差異...

Pregnancy outcome following maternal exposure to statins: a multicentre prospective study. BJOG. 2012 Nov 30. doi: 10.1111/1471-0528.12066.

所以，綜合即使是目前最新的證據，"並沒有辦法證實懷孕時期使用statin類藥物會增加畸胎風險" (但並不是沒有證據喔!! 這個繞口令很容易讓人搞混)

當然，站在嚴格的立場，大家比較想要聽到的是，"懷孕時期使用statin類藥物證實不會增加畸胎風險"

這些證據絕非完美 (世界上哪一個證據是完美的!? 煙火也會放砲阿)

穿插: 101跨年煙火偷跑依舊精采

根據目前的證據:

(1) 如果原本就因為高膽固醇而使用statin類藥物的女性，可以考慮暫停使用 (只要X級這個字還在，我想沒有人敢不停用 且 畢竟"暫時"停止使用降膽固醇藥物是可接受的)

(2) 如果未使用statin類藥物的女性 (包括給藥的護理人員) 也請不用擔心，根據其機轉並不會因為碰到這個藥物就導致畸胎，風險是非常低的

(3) 有研究者提出，懷孕時使用statin類藥物可能降低子癲前症 (preeclampsia) 風險，但受限於目前X級兩個字，在臨床運用上可能會有難處

臨床運用永遠比評讀文獻難多了

今天是2012年的最後一天，不管你是決定人擠人還是在家躲在被窩裡取暖，都祝各位新的一年有新的希望...

每年的年末，美國糖尿病醫學會 (ADA) 都會獻上大禮 (感恩!) ADA也算是少數定期更新指引的優良組織...

過去我們也曾報導過ADA在指引中更新的內容，包括:

美國糖尿病醫學會更新糖尿病治療目標 (ADA Position Paper Updated Type 2 Diabetes Treatment Goals)

ADA建議以HbA1c診斷第二型糖尿病 (HbA1c As a Diagnostic Tool of T2DM)

2012年底，ADA公佈了未來的展望，也就是2013年的第二型糖尿病治療指引

等不及的請先看 Summary of Revisions for the 2013 Clinical Practice Recommendations

這一版的指引有一個比較大的變更，也就是第二型糖尿病病人血壓控制目標 (blood pressure target) 的部分...

已經不知道有多少次，醫事人員的國家考試中特別愛考這樣的題型:

考題: 下列何者為第二型糖尿病病人血壓控制目標?

(A) 140/90 mmHg (B) 130/85 mmHg (C) 130/95 mmHg (D) 不用控制

當然，選 (D) 的人有強烈的企圖心是來亂的

新版的ADA治療指引已經將糖尿病人的血壓控制目標，從收縮壓低於130 mmHg提高到低於140 mmHg

主要原因如下:

(1) 過去收縮壓低於130 mmHg的目標是根據觀察性研究結果，當時的分析結果是血壓控制地越嚴格，第二型糖尿病病人得到的好處越多

(2) 一項綜合分析 (meta-analysis) 分析結果顯示，雖然血壓控制在低於130 mmHg，可以些微降低中風風險，但並不會改變其他重要心血管疾病臨床預後

這篇研究在此 Blood pressure targets in subjects with type 2 diabetes mellitus/impaired fasting glucose

當然ADA也特別強調，一體適用 (one fits all) 的指引已經不復存在 (也就是說上述考題實在是不夠個人化)，仍然是有些族群對嚴格控制血壓的反應"可能"會比較好，例如年輕的糖尿病病人...

ADA也特別強調，即使是目前的"低於140 mmHg"也未經過前瞻性隨機分派研究確認，而是根據綜合分析結果，因此相關的研究是一定要的...

那對於目前已達過去控制目標，且好好沒事的，需要調整目前的治療目標嗎? ADA的專家們認為不用， 如果您 (或您的病人) 血壓控制穩定，且沒有發生什麼特別的藥物不良反應或低血壓事件，是不需要費心調整的

同場加映 ADA與美國老人醫學會 (American Geriatrics Society) 聯合發佈的高齡糖尿病共識報告 (Diabetes in Older Adults: A Consensus Report)

上個禮拜外出取材 (實際上是外出散財)，國外目前正興起一股iPS細胞熱，台灣這邊好像比較沒有相關的消息...@@

根據美國與歐洲心臟醫學會的治療指引:

"非ST段上升心肌梗塞 (NSTEMI) 病人，接受介入性治療前，應該投與抗血小板藥物治療 (建議等級Ib)"

美國心臟醫學會 (AHA) 指引 Circulation. 2011; 123(18): 2022-60.

歐洲心臟醫學會 (ESC) 指引 Eur Heart J. 2011; 32(23): 2999-3054.

過去兩篇綜合分析 (meta-analysis) 也支持接受介入性治療前，投與速效劑量 (loading dose) 的clopidogrel是有好處的

ST段上升心肌梗塞 (STEMI) 病人: Circulation. 2008; 118(18): 1828-36.

接受經皮介入治療 (PCI) 病人: Am Heart J. 2008; 155(5): 910-7.

這件事情看起來爭議不大，廠商還為此推出了大劑量的clopidogrel (Plavix)

但是這期的JAMA上，研究者們的一項分析並不這麼樂觀...

之所以會希望在心導管介入之前投與速效劑量clopidogrel的原因在於這個藥物的作用起始時間真的是慢...

但，這樣做到底有沒有好處? 還是徒勞無功? 研究者們認為之前的分析並不足以回答這個問題...

目前這項分析，針對接受PCI病人，鎖定死亡率與重大出血風險，共收納6項隨機分派研究，2項隨機分派研究的次組分析 (歸類為觀察性研究)，以及7篇觀察性研究，受試者人數達37814人...


稀哩呼嚕後 (random effects) 後，三種研究類型的合併結果均未顯著降低所有原因死亡率 (上圖)...


重大出血 (major bleeding) 方面，PCI前投與速效劑量，也並未顯著增加重大出血風險 (上圖)...

隨著研究數據累積，PCI之前投與速效劑量clopidogrel已經是大部分心臟科醫師會考慮的選項...

但這項分析告訴我們，這樣做似乎沒有想像中那麼大的好處，但仍有一些或許您也會有疑惑的:

(1) [疑問] 投與的劑量有差異，研究中從300 mg，600 mg到900 mg都有，能夠混為一談嗎? 36項被排除的研究中，有11項是劑量比較研究 (比較300 mg與600 mg) 喔，雖然研究者試著分析不同劑量對分析結果的影響 (次組分析，不是敏感性分析喔)，但並未看到顯著差異

(2) [加分] 雖然死亡率沒有顯著差別，但重大急性冠心症事件風險，合併7項隨機分派研究，以及6項觀察性研究，PCI之前使用clopidogrel治療都顯著降低重大急性冠心症風險 (OR 0.77與OR 0.70)...不是每一件事情都拿來降低死亡率的吧...

(3) [認同] 根據接受PCI的疾病狀況區分，包括STEMI，NSTEMI以及選擇性 (非急迫性) 的PCI，STEMI與NSTEMI族群，接受這個介入皆可顯著降低重大冠心症事件風險，但選擇性PCI病人則沒有差異，這看起來是非常符合假設的，那就是風險越高的族群越能從這項介入受益 (NNT也越小)，作者也因此認為這樣的介入不適用於低風險的族群

感覺還少了些什麼東西...

Adapted from JAMA. 2012; 308(23): 2507-17.

卯上了，這次真的卯上了，事實上，克流感 (學名 oseltamivir 商品名 tamiflu) 的爭議一直不斷...

且幾乎變成一種"教材" (當然這個教材目前看起來並不是"正面"教材)...

我們之前也提過好幾次克流感的爭議，例如:

克流感防重症，英踢爆"無依據" (Efficacy of Neuroamindase Inhibitors in the Treatment AND Prevention of Influenza)

國內也有許多教授與學者對目前的證據提出質疑...

相關的爭議，豈是一個"懶人包"可以搞定，簡單的說，研究者們檢視了目前的證據，認為羅氏藥廠並沒有提估"足夠的"證據，而這些證據並不是不存在，而是沒有發表...(當然藥廠有權利決定是否發表)

所以啦，陸陸續續就有了許多筆戰，喊話，對決，現在BMJ成立了"給我數據陣營" (我自己翻的) (BMJ open data campaign)

一整個卯起來要對這件事情窮追不捨...

根據BMJ網站，整理個大事記提供各位參考:

1999年，第一篇有關神經胺酶 (neuroaminase) 的考科藍系統性綜論發表，隨後美國FDA核准克流感用於治療流行性感冒

2000年，美國FDA"提醒"羅氏藥廠相關宣傳品對克流感療效不正當的用語

2002年，歐盟核准克流感預防或治療成人流感

2003年，第一篇針對克流感進行的綜合分析 (meta-analysis) 發表於BMJ，另一篇綜合分析發表於Arch Intern Med (最有爭議的一篇文章)，後面的這一篇包括了部分羅氏藥廠未發表的研究數據

2004年，世界衛生組織根據前述綜合分析結果認為克流感可以減少下呼吸道併發症風險而發表使用抗病毒藥物治療流感指引

2005年，英國宣佈將囤1400萬劑的克流感 (驚人)

之後各國媒體與政府都在討論大量囤積克流感的正當性，開始有許多專家對目前的證據提出質疑

2006年，Lancet上刊登考科藍更新版系統性綜論，作者們根據當時的證據並不認為常規地使用克流感控制流行性感冒是適當的，因為效果非常有限

=== 接下來就進入H5N1禽流感時代 === (我是分隔線)

2007年，英國爆發禽流感流行，隨後陸陸續續有文章提起青少年服用克流感後發生一些精神症狀，日本甚至傳出有青少年服用後自殺的病例

2009年，研究開始發現，部分流感病毒開始對克流感產生抗藥性

=== 接下來又進入H1N1新型流感時代 === (我還是分隔線)

2009年，世界衛生組織宣布進入新型流感大流行期，隨後BMJ上刊登兒童使用克流感預防或治療流感的綜合分析，當時結論是使用克流感可以些微縮短症狀天數 (約0.5~1.5天)

=== 接下來進入大亂鬥階段 (考科藍團隊與羅氏藥廠) ===

2009年9月，考科藍團隊 (自羅式藥廠) 取得3195頁的研究報告，但是許多資料 (尤其是結果) 並不完整 (開始考古)

有興趣細細鑽研羅氏藥廠的回覆，請看這裡 (有許多信件的原始掃描檔)

2009年9月，羅氏藥廠寫信至BMJ認為克流感使用於兒童是有效且耐受性良好的，隨後提出針對抗藥性的實驗結果

2009年10月，考科藍團隊要求羅氏藥廠提供更多數據，並在BMJ上提出一連串質疑 (到最後演變成罵來罵去)

2009年12月，考科藍團隊發表更新版系統性綜論於BMJ上，且特別提到無法取得資料來驗證之前發表於Arch Intern Med上的分析結果，因此認為並沒有足夠證據宣稱克流感可以有效減少併發症風險

Neuraminidase inhibitors for preventing and treating influenza in healthy adults: systematic review and meta-analysis

之後開始不間斷的爆料與亂鬥 (還有前羅氏藥廠員工爆料的相關新聞)，讓這場劇猶如電影劇本般發展...

2010年12月，羅氏藥廠"請"哈佛大學公衛學院的Miguel A. Hernán與Marc Lipsitch進行一項"獨立"分析並發表於Clin Infect Dis，除了重新驗證之前有爭議的數據外，更希望來個大翻盤 (然後大喊我討厭考科藍)...

Oseltamivir and Risk of Lower Respiratory Tract Complications in Patients With Flu Symptoms: A Meta-analysis of Eleven Randomized Clinical Trials

2011年1月，考科藍團隊轉向EMA，希望EMA提供數據供考科藍團隊分析，EMA也從善如流，提供了多達25,453頁的資料給考科藍團隊 (辛苦了!)

大亂鬥第二階段，變成Peter Doshi與Tom Jefferson及羅氏藥廠之間的對決...

Tamiflu correspondence with Roche (公開信)

Open letter to Roche about oseltamivir trial data (公開信)

演變成BMJ主編也看不下去，寫信給NICE希望要求撤銷對克流感的建議 (激烈貌)

Correspondence with the National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE)

2014年，考科藍將再次更新系統性綜論結果...

因此，克流感到底有沒有效!? 可以減少症狀時間? 下呼吸道併發症? 會不會增加精神不良反應? 仍然是不確定...

BMJ時間軸 (Time line) 繼續衍生中

看膩了"FDA"的標誌，換個漫畫好了，雖然這個漫畫作者對於美國食品藥物管理局 (FDA) 似乎不太滿意...@@

Varenicline (Chantix) 這個核准用於輔助戒菸的藥物，在這裡登場的次數絕非少數...

2011/6/18 FDA警訊 戒菸藥物Chantix可能增加心血管疾病風險 (Drug Safety Communication: Chantix May Increase The Risk of Cardiovascular Adverse Events) 

2011/8/8 [EBM]戒菸藥物Varenicline可能增加心血管疾病風險 (Risk of CV Events Associated with Varenicline)

2012/5/6 [EBM] 輔助戒煙藥物Varenicline並未顯著增加心血管疾病風險 上 (Varenicline AND Risk of Cardiovascular Events)

2012/5/6 [EBM] 輔助戒煙藥物Varenicline並未顯著增加心血管疾病風險 下 (Varenicline AND Risk of Cardiovascular Events)

FDA警訊顯然已經成為研究熱門主題，光以"varenicline"與cardiovascular disease為關鍵字搜尋...

已經有兩篇綜合分析 (meta-analysis) 以及一篇全國性資料庫世代研究 (cohort study) 針對這個主題進行研究...

Risk of serious adverse cardiovascular events associated with varenicline: a systematic review and meta-analysis. CMAJ. 2011; 183(12): 1359-66.

Risk of cardiovascular serious adverse events associated with varenicline use for tobacco cessation: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012;344:e2856.

Use of varenicline for smoking cessation and risk of serious cardiovascular events: nationwide cohort study. BMJ. 2012 Nov 8;345:e7176.

當然包括之前已經討論過有些爭議的Sonal Singh (下圖，取自John Hopkins公衛學院網站) 等人進行的綜合分析

經過了風風雨雨，今天FDA (縮寫請見漫畫) 終於試圖對醫療人員們提出建議...

這項警訊包括娓娓道來事件的始末，包括FDA要求廠商進行一項綜合分析，目前這項警訊中詳述了分析結果:

這項分析收納了15項由輝瑞藥廠贊助的隨機分派研究，共7,002位受試者，使用vareniciline相較於安慰劑:

- 發生重大心血管事件 (MACE) 的風險並未達顯著差異 HR 1.95 (0.79-4.82)

附註: 這項估計值相當第不精準，請注意!

- 粗發生率分別為0.31% (vareniciline) 與0.21% (安慰劑)，差異換算為每1000人每年相差6.30人 (-2.4人~15.1人)

當然，FDA對醫療人員的建議還是，使用varenicline輔助戒菸應該權衡利益 (戒菸成功) 與害處 (心血管事件?) 並且提到成功戒菸的好處是立即且顯著的 (至少省下買菸的錢了)...

FDA Drug Safety Communication: Chantix (varenicline) may increase the risk of certain cardiovascular adverse events in patients with cardiovascular disease

這件事情感覺還沒結束，但最近可能會沉下去了...

窩在被窩裡面避寒是今天最好的寫照...(宅)

話說 (A) (B) (C) (D) (E) 到底哪些對呢?

(A) 這張森林圖中，收納的三項隨機分派研究，相對風險的95%信賴區間都跨過神秘的"1" (不是"0"喔!! 常常有人會不小心說成"0")，因此都沒有顯著上顯著差異，(A) 是對的

(B) 一般森林圖都是以"對數 (log)"方式畫的，包括這張，所以您會看到"0.1" "1" "10"等指標

(C) 在綜合結果中，相對風險 (RR) 為0.61，小於"1"，當結果落於森林圖的左邊，代表抗生素治療比外科手術有效，相對的，如果在右邊，則代表外科手術比較有效，因此 (C) 是對的

(D) RR 0.61可以解釋為抗生素治療 相較於 外科手術 (對與研究類似的族群) 可以降低39%發生併發症風險，因此 (D) 是對的

(E) 研究之間的異質性 (heterogeneity)，可以分為方法異質性 (methodological heterogeneity) 以及 統計異質性 (statistic heterogeneity)，統計上的異質性可以藉由森林圖中那神秘的一行略知一二

Test for heterogeneity: X2 = 0.44 P = 0.80 用於判斷是否有統計異質性，在這項分析中，P值並未達統計上顯著差異

I2 = 0% 用於判斷統計異質性大小，在這項分析中，並未觀察到統計異質性

附註: 請注意，上面兩種方法的統計力量非常差 (在研究數目不多時就像瞎子一樣)，常常弱掉，切勿僅根據數字就聲稱"沒有"異質性 (日後再討論如何解決這些問題)

所以 (E) 在這項分析中是對的 (雖然不完美)

答案是 (A) (C) (D) (E) 喔!! 您看出來了嗎?

 下雨天，讀書天...

森林圖 (forest plot) 之所以稱為森林圖有許多"典故"...

一說是圖本身就像是森林 (forest) 中的樹木，另一說是Peto大師曾經開一位名為"Pat Forrest"科學家的玩笑，把這樣的圖稱為"forrest plot"...

今天的BMJ上利用之前發表的一篇綜合分析 (meta-analysis) 森林圖 (上圖) 考考各位對森林圖的瞭解...

這是一篇比較抗生素 或 外科手術 用於處理非複雜性盲腸炎 (uncomplicated appendicitis) 的效果...

Adapted from BMJ. 2012; 344: e2156.

這項綜合分析納入三項隨機分派研究，出現了這樣的森林圖 (上圖)，請問下列何者正確?

(A) 沒有一個單一研究顯示使用抗生素相較於外科手術，可以顯著降低併發症風險

(B) 這張森林圖是以線性 (linear) 指標畫的

(C) 相對風險 (relative risk) 低於"1.0"代表使用抗生素 相較於 外科手術，受試者發生併發症風險較低

(D) 這項綜合分析結果顯示使用抗生素 相較於 外科手術，可以下降31%併發症風險

(E) 收納研究的相對風險之間並沒有顯著異質性 (heterogeneity)

到底哪些答案對呢? 好像都對，好像又有哪些地方"怪怪的"

待續...(被打飛)

說到隱匿 (concealment) 的專家應該就是在天國的Steve了 (左圖)...

當他在記者會中拿出這個不透光，密封的信封時，沒有人知道裡面裝的是最新的macbook筆記型電腦...

分派隱匿 (allocation concealment) 被許多專家認為是隨機分派研究中重要的一個環節，因此各種大大小小的評讀工具中，幾乎都會有這一項 (有志一同)...

但，到底什麼是分派隱匿呢?

分派隱匿可以降低哪些偏誤 (bias) 呢? 事實上，這個動作的目的在於降低分派偏誤 (allocation bias) 以及 選擇性偏誤 (selection bias)...

隨機分派 (randomization) 的目的在於讓組與組之間的基本特徵相近，目的是要控制可能的影響因子 (confounding factor)...

附註: 要冠上影響因子 (confounding factor) 這幾個字必須符合幾項原則，(1) 該因子與結果 (outcome) 及暴露 (exposure) 有關 (2) 該因子不可以是暴露的結果 (玄)

為什麼分派隱匿可以減少上述兩個偏誤? 原因是:

(1) 受試者被分派前，沒有人知道分派結果，因此降低選擇性偏誤

(2) 受試者被分派前，沒有人知道分派法則，因此降低分派偏誤

因此，要達到這兩個目標，您的分派法則 (亂數表，抽卡片等等) 都應該隱匿；分派結果 (無法判斷之編號或代號) 也應該隱匿...

我們最常遇到的問題是，分派隱匿 與 維持盲性 (blinding) 分不清楚 [真的!!]

區分的方法是:

(1) 分派隱匿保護的是隨機分派前的分派順序 (allocation sequence)，容易達到

(2) 維持盲性保護的是隨機分派後的分派順序，目的是降低偵測誤差 (ascertainment bias 或稱 detection bias)，但不容易達到

希望這樣有清楚一點喔~