這也算是"FAQ"了，只要使用抗凝血藥物的病人，多多少少都會遇到這個問題，在進行各項檢查或治療時，需不需要停藥呢?

事實上，之前我們也報告過這個問題:

接受內視鏡檢查需要停止使用抗凝血藥物嗎 (Anticoagulant AND Elective GI Endoscopy)?

為拔牙擅停抗血栓藥物 老翁險送命 (Perioperative Management of Antithrombotic Therapy)?

也非常多指引提供類似的建議，包括:

2013 ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines: Perioperative Management of Antithrombotic Therapy

Summary of evidence-based guideline: Periprocedural management of antithrombotic medications in patients with ischemic cerebrovascular disease

附註: 這兩篇指引是最近更新的，尤其是後面的那一個指引，是比較少見的，以缺血性腦血管疾病為主要觀點的指引

無巧不成書，就在這兩篇指引發佈後，今天的NEJM也刊登了一篇針對同樣問題的綜論 (review)，真是普天同慶阿!! (疑)

接著我們就以NEJM這篇綜論的脈絡，配合兩項指引的建議，提供建議

最大的問題就在於停與不停，因為停藥造成的栓塞風險以及不停藥造成的出血風險，該如何取捨?

根據NEJM這篇文章的建議，第一步是評估栓塞風險 (assessment of thrombotic risk)



(1) 心房顫動 (atrial fibrillation): 就是各位所熟知的CHADS2分數，或是比較新的CHA2DS2-VASc分數 (越來越長越難記)

(2) 金屬瓣膜置換 (mechanical heart valve): 詳細的危險因子與評估，請見下圖，就不再贅述囉~

(3) 癌症 (cancer): 剛好，最近美國臨床腫瘤醫學會 (ASCO) 剛更新了癌症病人的靜脈栓塞預防與治療指引 (怎麼那麼巧!?)

Venous Thromboembolism Prophylaxis and Treatment in Patients With Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update

在NEJM這篇文獻中，並沒有太多篇幅留給癌症，詳細的建議請見上述指引

(4) 接受冠狀動脈支架 (coronary stents): 不意外的，"過早停用抗血小板藥物會增加支架栓塞風險"這句話又出現了

金屬支架與"傳統"塗藥支架引起栓塞的風險，金屬支架在放置6週內達到最高，塗藥支架則延後到3~6個月

第二步 評估術式帶來的出血風險

在文章附件中有各種術式造成出血的風險，請見這裡

在前面所提到，以缺血性中風為主要觀點建立的指引中，也有類似的表格

不同指引對於出血風險的定義與描述當然都不太一樣，這是需要注意的，一般病人比較常遇到的術式可能包括牙科治療 (根管，拔牙等)，皮膚科診療，內視鏡檢查/瘜肉切除等...

大部分的術式都屬於低出血風險，但請注意一定要個人化評估喔!!!

到底需不需要在停止口服抗凝血藥物期間，使用其他藥物做為"銜接 (bridging)"呢?

附註: 這個字好難翻，請原諒我...

這麼作的目的在於就是要降低栓塞高風險病人停藥時快速上升的栓塞風險，又能兼顧出血高風險術式所帶來的出血風險 (好繞口)...

因此，各位可以看得出來，並不是每個病人都適合這麼做，也不需要這麼做...

絕大多數需要"銜接"的是使用warfarin的病人，一般是在停止使用warfarin後，待INR降低至治療區間之下後開始使用肝素 (heparin) 類抗凝血藥物...

請注意，目前對於銜接療法的定位仍有爭議，因為並沒有太多研究可以提供療效與不良反應的佐證，在這篇綜論中，建議栓塞高風險病人才需考慮接受銜接療法...

腎功能正常，可考慮低分子量肝素，當GFR低於30 ml/min，則建議使用傳統肝素，配合監測aPTT...

有關"銜接"療法的建議，請見下圖

[停止使用抗血小板/抗凝血藥物的時機 (timing)]

停止用藥的時間是越短越好，而最佳時機必須仰賴很多因子，包括藥物動力學，病人的肝腎功能等等...

Warfarin: 一般而言，INR低於1.5以下被認為是安全的 (部分醫師建議低到1.2以下)

Heparin: 因為半衰期短，一般而言問題不大，傳統肝素約停藥4~6小時後即可，低分子量肝素可能必須停藥超過24小時

NOAC (腎功能正常病人): Dabigatran需停藥1~2天，rovaroxaban需停藥1天以上，apixaban需停藥1~2天以上，腎功能異常病人詳見文章表格

Aspirin: 有爭議，雖然低劑量aspirin一般認為並不會顯著增加出血風險，因此大多建議不需停藥，但以藥效動力學來說，需要7-10天，才能讓藥效退去

ADP受體拮抗劑: clopidogrel或ticagrelor需停藥5天，prasugrel需停藥7天

最後，什麼時候要繼續使用這些藥物呢?

文章中的建議是，一但達成止血後，可以開始考慮重新使用原本使用的藥物，傳統上，這時後warfarin的起始作用時間慢，反而是個好處，因此，作者建議，如果原本使用的是新型抗凝血藥物 (NOAC)，對於高出血風險術式而言，必須在止血48小時後"再"重新使用這些藥物~

這個問題是個非常複雜的臨床決策，因為同時牽涉到栓塞風險，出血風險，藥物特性，病人特質，而且又是一個不容易有研究證據的領域，如果您也會遇到類似問題，請務必好好詳閱這一篇文章喔!!!

Adapted from N Engl J Med 2013; 368:2113-24.

又到了幫各位唸書的時間，今天要看的是BMJ Endgames系列，到底什麼是選擇性偏誤 (selection bias)，而什麼又是分派偏誤 (allocation bias)?

 先來考個試，下列敘述何者正確？

(1) 招募病人 (受試者) 的方法不當可能導致選擇性偏誤 (selection bias)

(2) 根據研究者的偏好 (preference) 而決定受試者分派到哪一組 (實驗組或對照組)，將造成選擇性偏誤

(3) 隨機分派 (randomization) 可降低分派偏誤 (allocation bias)

(4) 隨機分派可降低選擇性偏誤

看到這裡是不是亂了？推推眼鏡，繼續看下去...

選擇性偏誤代表的是，"收納"與"未收納"到這項研究的病人有系統性的差異 (systematic difference)...

之所以稱為選擇性偏誤，原因是"精挑細選"出來的受試者，反而不能代表整個族群...

因此，招募的方法不當，可能導致的就是選擇性偏誤 (1) 是正確的 (2) 是錯誤的，應該是分派偏誤...

分派偏誤代表的是，收納到這項研究的受試者，被分派到不同組別之間，有系統性的差異...

所以，選擇性與分派偏誤之間的差異就很清楚的，選擇性偏誤發生在收納受試者時，分派偏誤顧名思義，發生在分派受試者時...

隨機分派的重點在於，被分到實驗組或對照組的機率應該是相等的，因此可以減少分派偏誤 (3) 是正確的，(4) 是錯誤的...

這樣子對選擇性偏誤，與分派偏誤，有沒有比較清楚了呢？

Adapted from BMJ. 2013;346:f3345.

疑，看起來，好書抱抱的單元還蠻受歡迎的 (至少比艱澀的統計術語受歡迎)

另一個常常被問的是，"喂 (叫我)!! 實證醫學要看什麼書?"

所以雖然去年貼過了，除了原本內容之外，再來補充一點

[以下為去年的內容][以下為去年的內容][以下為去年的內容][以下為去年的內容]

很多讀者來信詢問，如果對實證醫學 (Evidence-Based Medicine; EBM)有興趣，想要充實自己，該如何下手?

最快速的，應該是買一本"小本的"來看 (別亂想)，市面上有非常多此類書籍，在這邊跟各位做個簡介:

(1) Evidence-Based Medicine: How to Practice and Teach it (第四版 2010年)


優點: 經典中的經典，幾乎各大圖書館都有，已經到人手一本的程度，是這一列書籍中唯一有提到實證教學的書籍

缺點: 老實說熊熊想不出重大缺點，唯一想到的就是篇幅較多，要花多點時間才能熟讀

總結: 難度 3分，深度 3分 推薦給有時間的人

附註: 這本書由加拿大多倫多實證醫學中心 (他也是CEBM喔!!) 的專家們撰寫，口味跟美國派 (不是電影) 或英國派比較不同

這本書有中文版，有中文版，有中文版，有中文版，有中文版，有中文版

(2) Users' Guides to the Medical Literature : A Manual for Evidence-Based Clinical Practice (第二版 2008年) Gordon Guytt (開玩笑，大頭中的大頭)


優點: 從發現問題到臨床建議，臨床執行該怎麼做，內容提到部分GRADE的概念，各種類型臨床問題 (介入，傷害等等) 都有詳細解說

缺點: 又重又厚，且裝訂的不好，念久了就會散掉 (因為我的已經自動解散了)

總結: 難度 4分 深度 4分 推薦給好學不倦的人

附註: 雖然最後一次更新是2008年了，但其中的知識絕對足夠應付目前的需求喔!!

(3) Evidence-Based Practice Workbook (第二版 2007年)



優點: 超級實用，依照實證手法一步一步教你，保證現學現賣

缺點: 內容著重於怎麼做，但缺乏細究道理

總結: 難度 2分 深度 2分 推薦給懶人

附註: 這本由Paul Glazziou大師撰寫的工作書受到參賽團隊一致愛用，常聽到的評讀口訣"RAMMBO"就是從這本書來的喔

國內許多專家學者們，也推出了許多與實證醫學有關的書籍，也有翻譯國外原著的譯本，包括"以系統性回顧輔助實證醫學" 或 "實證醫學:臨床實踐與教學指引"，都是非常推薦的優良讀物...

以上這些書籍的價位大概在1~2人份吃到飽的水位，要學好實證醫學，您一定需要一本這樣的教科書...

謎之音: 實證醫學不是說"burn your textbook"嗎? 還叫我買書...@@

請不要Email來跟我要盜版 (或PDF) 的喔，這三本書我都買了

拜耳藥廠於新聞稿中表示，歐洲醫藥署 (EMA) 已經核准rivaroxaban (Xarelto) 用於次級預防急性冠心症 (acute coronary syndrome; ACS)...

這是在美國食品藥物管理局 (FDA) 拒絕兩次後，Xaletro首次被核准於這個適應症...

這也是第一個被核准使用於預防急性冠心症的口服抗凝血藥物...(恭喜)

事實上，這個故事的爭議不斷，美國FDA的兩次拒絕其來有自，包括對於關鍵研究ATLAS ACS-2 TIMI-51研究結果的質疑，這個我們之前也有報告過...

[瞎扯蛋] FDA反對核准Rivaroxaban用於急性冠心症適應症 (FDA Panel Rejects ACS Indication for Rivaroxaban)

附註: 我也不知道為什麼當初分類為“瞎扯蛋”(笑)

當然，歐盟有歐盟的角度 (且似乎是比美國FDA來的寬鬆)，許多藥物都事先通過歐盟核准後，卡在美國FDA這裡...

歐盟核准的劑量為2.5 mg BID，這也是TIMI-51研究中，效果最顯著的劑量 (反而是低劑量的更好)...

目前市面上的新型抗凝血藥物 (NOAC)，rivaroxaban算是收集到最多適應症的，目前包括：

- 治療成人深部靜脈栓塞 (venous thromboembolism)
- 治療成人肺部栓塞 (pulmonary embolism)
- 預防成人深部靜脈栓塞或肺栓塞再發
- 預防接受髖或膝關節置換手術成人發生深部靜脈栓塞
- 預防非瓣膜性心房顫動 (non-valvular atrial fibrillation) 病人中風
- 與aspirin或thienopyridine (clopidogrel或ticlopidine) 併用於急性冠心症病人預防動脈栓塞事件 (心血管事件死亡、心肌梗塞或中風) [NEW]

究竟，拜耳藥廠如何就美國FDA提出的疑慮解釋呢？(密)

Bayer's Xarelto® Approved in the EU for Secondary Prevention after an Acute Coronary Syndrome

不幸中的大幸，幸好H7N9 (目前) 沒有造成更大規模的流行 (也沒有人傳人)...

還記得當時講的...

[無法分類] H7N9禽流感新聞之系統性綜論 (Systematic Review of News of H7N9 Bird Flu)

也很恭喜目前全世界第一例境外移入的H7N9重症病人康復出院 (強)...

搶救35天! 台灣首例H7N9出院

看起來是個蠻快樂的結束，對岸的專家們這禮拜在NEJM發表了整理了111個H7N9病例的"心得感想"

截至2013/5/10的111個病例，完整收錄在這一篇文章中，這111個病例的:

- 平均年齡61歲 (但從3歲到88歲，無一倖免)
- 絕大多數是男性 (比例為2:1)
- 其中有兩位懷孕女性
- 目前估計的潛伏期 (incubation period) 為5天

在臨床發現部分:

- 最常見的症狀為發燒與咳嗽
- 實驗室檢驗值最常發現的是血小板低下 (thrombocytopenia; 39.6%)，值得一提的是白血球大多是正常的，甚至偏低，幾乎所有病人都有AST，CPK或LDH過高的現象
- 胸部X光最常見的是毛玻璃 (ground-glass opacities) 以及 實質化 (consolidation)

病毒相關資訊:

- 從有症狀到接受抗病毒藥物治療平均為7天 (從1~23天，還真廣)
- 約10%病人在建議的48小時內接受抗病毒藥物治療
- 有接受完整病毒量追蹤的41位病人中，從開始治療到病毒清除平均為6天

臨床預後:

- 79位病人發生成人呼吸窘迫症 (ARDS)，29位病人發生休克，18位病人發生急性腎損傷 (acute kidney injury)
- 多變項分析中，僅有共病為發生ARDS的顯著因子 (OR 3.42) [但個案數很有限會影響這項分析結果喔]
- 截至5/10，總共有30位個案死亡 (27%，不算低了)，30位個案仍然住院中

禽流感的殺傷力似乎比H1N1強多了，幸好目前並未人傳人，不然就不是這111位病例了，在一連串的數字報告後，我想問一個問題...

台灣境外移入的這一例...有包括在111例裡面嗎 (大誤)...

Adapted from May 22, 2013DOI: 10.1056/NEJMoa1305584

之前聚會的時候，充滿稚氣 (相較充滿老氣的我) 的學妹問了一個好問題:

"如果我 (學妹) 不幸走上這一途 (當臨床藥師)，可以買什麼書來看呢?"

讓我感動流涕，離開學生時代後，或許是壓力釋放了，大家都不喜歡看書了...希望學妹能夠堅持下去...(到後悔踏上這一途為止)...

買書，是個好學問，怎樣買到一本真的會念，真的有用，真的可行的書，對同學來說是非常重要的...因為在經濟拮据萬物皆漲的情況下，節省開支成為全民運動...

但是呢，偶而還是要擴大內需一下 (所以大家都跑去大吃了)，閱讀還是非常重要的啦~

以下推薦幾本與臨床藥學或治療學有關，提供給藥學生或剛踏入不歸路 (臨床藥師) 的"初心者"參考的書籍...

[重要提示!! 如果您是資深的醫療人員可以跳過囉，當然您也可以看到這些書籍回味當年住院醫師或初出茅廬時的時光喔!!]

(1) 推一 The Washington Manual of Medical Therapeutics 34th Ed.



經典的內科治療學口袋書，現在買紙本書籍都附贈帳號密碼，可以下載"App"離線使用，WM系列書籍一直是口袋書中的長青樹，你可以不知道華盛頓在哪裡，但一定要知道傳說中的"華盛頓菜單"喔!!

附註: 華盛頓菜單 = Washington Menu

(2) 推二 CURRENT Medical Diagnosis & Treatment 2013, 52nd Ed.

會推這一本的原因在於，價格公道實惠，以全彩 (沒錯!!) 上千頁的教科書，只要1000多元，實在是非常划算，建議初心者一個方法，買舊版的，例如現在是2013年版，要1500元以上，但是買2012年版，只要不到1000元 (約5折) 內容又不會差到哪裡，多划算阿!!

(3) 推三 Clinical Drug Data 11th Ed.

如果您對於臨床用藥不熟，想要一個完整的概念，請務必參考這一本書 (當年考研究所的時候，就是把這本書K完就考上了，推)

這本書的特色在於分門別類，根據作用機轉排列，常用劑量注意事項都有，更好的是，裡面有很多整理好的表格，對於臨床工作者來說非常實用...

(4) 推四 Basic Clinical Pharmacokinetics, Fifth Ed.


藥物血中濃度監測 (therapeutic drug monitoring; TDM) 是臨床藥事服務最基本的一環，如果您對於藥物動力學不熟，或曾經熟但是還給老師了 (就像我一樣) 請參考這一本冬天寫的口袋書 (口袋大一點的話放得下去)

其特色是一步一步來，教你如何預估以及計算藥物動力學參數，是非常實用的一本書

(5) 推五 Pharmacotherapy Handbook, Eighth Ed.


這是藥物治療學經典 (DiPiro) 教科書的口袋版，國內也有一些學校指定為參考書，大本的教科書就留給體力好的同學，"小本"的我們自己留下來看

會推DiPiro的原因主要是從以前以來一直有的傳統，他寫書的架構非常清楚，包括Goals of Pharmacotherapy，Desired Outcome甚至是Non-pharmacotherapy都清清楚楚的...

如果您對於臨床病例有興趣，還可以配合casebook服用喔~

最後，列出同學們的"FAQ"

Q1: 這些書買來，要怎麼念?

A1: 

學生版: 請配合學校老師上課進度K，不要從頭到尾K，請配合精簡精簡再精簡的方式進行

臨床藥師版: 請配合您可能會遭遇到的領域，例如胸腔，腎臟等，以及可能會遇到的疾病 (觀察或是請教之前於同領域的學長姐) 給他K下去

Q2: 我沒有時間 (時間都拿去陪女朋友) 該怎麼辦?

A2:

(1) 遇到 (特定疾病) 再補，但請確認您補的時間夠快

(2) 跟女朋友一起K

至於，要中文版英文版，正規版海盜版，就不在討論的範圍內囉 (也不要寫信來問我，感恩!)

想要翻閱這些書籍的，我這邊都有，可以挖出我的都可以到我這邊來翻喔~

阿!! 被咬了!! 死蚊子

黃熱病 (yellow fever) 盛行於非洲與南美洲，這是一種RNA病毒 (常被簡稱為YFV) 造成的傳染性疾病，在台灣被認定為第五類法定傳染病...

附註: 在台灣被認定為第五類法傳的還有新型冠狀病毒感染症，H7N9流感，黃熱病，伊波拉病毒出血熱，拉薩熱，馬堡病毒出血熱，裂谷熱等等，請參考疾病管制局這裡


黃熱病病毒與日本腦炎病毒有關，是藉由蚊子傳播的，在都市主要是埃及斑蚊 (Aedes)，在叢林則是趨血蚊 (Haemagogus) 擔任病媒蚊的角色...

之所以叫做黃熱病，就是感染者在發病經常有"發燒 (熱)"，15%病人會進入"黃疸 (黃)"階段，嚴重者甚至休克，器官衰竭...

目前並沒有專一性治療 (不意外)，但可以透過接種黃熱病疫苗預防這個疾病 (感恩!)

目前使用的黃熱病疫苗屬於活性減毒疫苗 (live attenuated vaccine)，最早於1936年被研發出來 (黃熱17D疫苗)，目前使用的多為賽諾菲-巴斯特製造的YF-VAX

附註: 目前兩種被用於製備疫苗的病毒別為17DD (用於巴西)以及17D-204 (用於巴西以外的區域)，賽諾菲生產的Stamaril即為17D-204

這類疫苗的效果很好，90%的接種者在10天內可以產生保護力，經過三到四週後幾乎100%，因此到疫區旅遊或經商，經常會被建議接種黃熱病疫苗...

接種17D疫苗可能會出現兩種特殊的不良反應:

(1) 黃熱病疫苗相關神經疾病 (yellow fever vaccine-associated neurotropic disease; YEL-AND): 通常是自限性的，類似腦炎症狀，可能發生在接種疫苗後2~8天

(2) 黃熱病疫苗相關臟器疾病 (yellow fever vaccine-associated viscerotropic disease; YEL-AVD): 可能會有發燒，黃疸等黃熱病疾病症狀或病徵

幸好這兩種不良反應發生機率非常低，在美國約百萬分4~8例，但仍須注意，尤其是高齡病人

過去會建議距離上一次接種10年後，再追加黃熱病疫苗，但最近世界衛生組織的策略性專家顧問團 (Strategic Advisory Group of Experts; SAGE) 根據兩篇系統性綜論 (systematic review) 建議單一次接種黃熱病疫苗已經足夠 (耶!)

Medscape New: Yellow Fever Vaccination: No Booster Needed for Immunity

WHO: Weekly Epideminological Record [PDF文件]

有關黃熱病資訊

台灣疾病管制局 (CDC TW) - 黃熱病

美國疾病管制局 (CDC USA) - Yellow Fever

附帶一提，台灣目前並沒有境外移入的黃熱病病例

黃熱病盛行區域分布圖 (非洲與南美洲) 資料來源美國疾病管制局網頁

耶!! 先歡呼一下~

好久沒有"正面"的研究結果了，尤其對於成人呼吸窘迫症 (Acute Respiratory Distress Syndrome; ARDS) 來說...

類固醇...失敗，脫水...失敗，魚油...失敗中的失敗...

今天的NEJM線上刊登了一篇隨機分派研究結果 (與美國胸腔醫學會ATS年會同步發布)...

這項被稱為PROSEVA的研究，收納嚴重ARDS的重症病人，隨機分派成兩組，實驗組接受至少16小時的俯臥姿 (prone position) 治療，對照組則是一般的仰臥 (supine position)...

主要試驗終點是納入研究後28天死亡率，其他包括90天死亡率，以及其他併發症...

研究結果發現:

- 俯臥組病人的28天死亡率為16%，相較於仰臥姿的32.8% (OR 0.39; 0.25-0.63)
- 90天死亡率同樣達顯著差異 (OR 0.44; 0.29-0.67)
- 90天時成功拔管機率也顯著較高 (OR 0.45; 0.29-0.70)

Adapted from N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1214103.

說到俯臥姿，最早出現在1998年的文獻上，當時義大利的研究者針對13位ARDS病人測試俯臥姿對氣體交換的影響，這是最早的正式紀錄...

The prone position in ARDS patients. A clinical study. Chest. 1988 Jul;94(1):103-7.

之後有非常多研究測試這個方法，還有研究者測試俯臥姿，以及乾脆每一段時間就換個姿勢的方法 (累死醫療人員了)...


Comparison of prone positioning and continuous rotation of patients with adult respiratory distress syndrome: results of a pilot study. Crit Care Med. 2001 Jan;29(1):51-6.

直到13年前，NEJM上刊登了一篇收納304人的隨機分派研究，當時的研究結果並沒有發現對存活率上的好處，但俯臥姿可以改善肺功能指標 (PaO2/FiO2等)...


Effect of prone positioning on the survival of patients with acute respiratory failure. N Engl J Med. 2001 Aug 23;345(8):568-73.

13年後，隨著醫學的進步，目前的證據顯示，俯臥姿可以顯著增加ARDS病人存活率...

嗯...我今天趴著睡好了...

母親節剛過 (之前一篇還有世界氣喘日，最近相關紀念日很多)，您是否也曾考慮 (或是已經下手) 購買一些保護眼睛 (鞏固牙齒) 的"健康食品"給家中長輩呢?

許多健康照護人員都會建議針對高齡相關的黃斑部退化 (age-related macular degeneration; AMD) 建議補充許多物質，包括葉黃素 (Lutein)，玉米黃素 (Zeaxanthin)，甚至是omega-3脂肪酸等等...

但，有效嗎? (還是孝親效應?)

今天JAMA上刊登了一篇隨機分派研究，這項研究稱為AREDS2 (The Age-Related Eye Disease Study 2)研究，這是項多中心，隨機分派，雙盲，安慰劑控制研究，以2x2階層設計 (factorial design)...

受試者為50~85歲以上，具有演變成AMD風險的病人，這些病人被隨機分派接受:

(1) 葉黃素 L (10 mg)，玉米黃素 Z (2 mg)
(2) DHA (350 mg) 與 EPA (650 mg) 或
(3) 葉黃素 (10 mg)，玉米黃素 (2 mg) 以及 DHA (350 mg) 與 EPA (650 mg)
(4) 安慰劑

平均追蹤5年後 (中位數)，追蹤5年時演變成AMD百分比:

(1) L + Z 29%
(2) DHA + EPA 31%
(3) L + Z 與 DHA + EPA 30%
(4) 安慰劑 31%

我想不用統計分析，看起來也是沒有差異的，校正其他可能影響因子後，各組與安慰劑相比:

(1) L + Z HR 0.90 (98.7% CI 0.76-1.07)
(2) DHA + EPA 0.97 (98.7% 0.82-1.16)
(3) L + Z 與 DHA + EPA HR 0.89 (0.75-1.06)

其他試驗終點，包括視力 (visual acuity)，在不同組別之間也是沒有顯著差異的...

Adapted from JAMA. 2013;309(19):2005-15.

有AREDS 2研究，就有AREDS研究，在之前的研究中，使用了一種稱為AREDS配方的營養組成，包括 vitamin C，vitamin E，beta carotene (胡蘿蔔素)，zinc (鋅)或copper (銅)，當時顯示對AMD來說可能是有幫助的，所以在AREDS 2研究中不管是哪一組，都有使用AREDS配方...

但是近年來，胡蘿蔔素可能會增加癌症風險 (尤其是肺癌)，因此這項研究也做了部分修改，都可能影響分析結果 (但作者有提到，因為肺癌人數很少，不足以影響結論)...

只要是營養物質的研究，當然一定要注意要受試族群的營養狀態，這項研究針對的都是知識水準較高，營養狀態比較好的族群，可能會限制了其應用性...

不管怎麼說，目前的證據並未支持補充葉黃素 + 玉米黃素，或是omega-3脂肪酸 (EPA，DHA) 或合併使用可以降低AMD的風險喔!!

世界氣喘日 (World Asthma Day) 才剛過

附註: 世界氣喘日是大家所熟知的GINA所倡導的一個紀念性事件 (沒有放假不要想太多)，主要是要喚起世界各地的人對氣喘 (還有空氣汙染) 的重視

Wiki of World Asthma Day

有氣喘的小朋友越來越多，除了空氣汙染外，暴露在許多看得到或看不到的過敏性物質，都讓這個令父母頭痛的疾病越來越常見...

氣喘急性發作的時候，醫療人員都知道使用beta-2 receptor agonist可以快速緩解支氣管收縮，且副作用大部分可以耐受 (心跳加快，咳嗽居多)...

但是，總是會有治療不佳的病例，這時候，除了beta-2 receptor agonist之外，我們還有哪些急救用藥呢?

這些藥物包括:

(1) 抗膽鹼藥物: ipratropium，但不會作為第一線治療，必須與SABA (short-acting beta-agonist) 併用於嚴重氣喘發作

(2) 全身性作用類固醇: prednisolone，methylprednisolone等，急性發作期可以使用，一個療程約3~10天

這樣就沒了嗎? 傳說中的aminophylline，以及magnesium sulfate (MgSO4) 呢?

Adapted from N Engl J Med 2010; 363:755-764.

很可惜的，到現在還是非常常用的aminophylline，曾經被認為是急性氣喘發作的標準治療之一，但實在沒有足夠的證據告訴我們他是具有好處的，且這個藥物治療區間狹窄，很容易就過量產生不良反應 (雖然可以監測血漿濃度)，因此在國外使用地越來越少...

Adapted from Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12:CD010256.

另一個曾被當作大絕的就是硫酸鎂 (magnesium sulfate; MgSO4)，這個藥物也具有支氣管擴張作用，在文獻中主要有兩種給法:

(1) 靜脈注射: 1.2~2 gm IVD，請於滴注期間注意血壓

(2) 吸入性給藥: 研究中使用的劑量差異很大，也沒有一定的標準，從135~1152 mg都有 (糟)

附註: 研究中多以等張生理食鹽水稀釋後吸入性治療

根據2007年發表的系統性綜論，靜脈注射MgSO4相較於安慰劑，合併10項隨機分派研究後:

(1) 住院率 35.5% 相較於 40%，未達顯著差異水準

(2) 注射硫酸鎂在部分研究中可以改善肺功能，但研究之間的差異性非常大

Adapted from Emerg Med J. 2007; 24(12): 823-30.

吸入性硫酸鎂部分，同樣收納了16項隨機分派研究，共896位氣喘成人或兒童 (如前述，劑量差異很大)，SABA加上MgSO4，相較於僅使用SABA:

(1) 未能降低住院機率 RR 0.76 (0.49-1.16) [這項分析僅納入4項研究，249位受試者]

(2) 肺功能的指標之一，FEV1，同樣無顯著差異 [3項研究，188位受試者]

Adapted from Cochrane Database Syst Rev 2012 Dec 12;(12):CD003898.

雖然已經有一段時間沒有更新的NHLBI GINA指引裡面的建議是:

MgSO4 may be considered to avoid intubation, but do not delay intubation once deemed necessary...

Consider IV magnesium sulfate (NHLBI Evidence B) in patients who have life-threatening exacerbations, patients whose exacerbations remain in the severe category after 1 hour of intensive conventional therapy

真的沒招時，再放大絕 (但一定要特別注意，這還是一個高濃度電解質藥品，一定要在完整的監測下，包括持續性心電圖，使用喔!!)

早期，凡是大大小小的栓塞，醫師們都會考慮到一種抗凝血藥物，肝素 (heparin)，對於急性缺血性中風 (acute ischemic stroke) 病人來說也不例外，尤其是心因性栓塞中風 (cardioembolic stroke) 病人...

但這十年來，因為一直沒有太多正面的證據，肝素 (或低分子量肝素) 使用於急性缺血性中風的角色越來越弱...

2013年美國心臟醫學會 (AHA) 發表的指引表示:

"Urgent anticoagulation, with the goal of preventing early recurrent stroke, halting neurological worsening, or improving outcomes after acute ischemic stroke, is not recommended for treatment of patients with acute ischemic stroke (Class III; Level of Evidence A)."

不建議針對急性缺血性中風病人，緊急抗凝血以早期預防再次中風...

(建議強度 III 證據等級A)

附註: 根據AHA的證據分級系統，III代表不建議 (負面建議)，A代表證據等級最高

資料來源: Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ischemic Stroke

[看之前記得點眼藥水，非常長的一篇文章]

這幾天的Lancet Neurology上，刊登了一篇一腳將抗凝血藥物 (heparin、LMWH等) 踢開的文章...

這是項IPD (individual patient data) 綜合分析 (meta-analysis)，與傳統綜合分析不同的是，這是個"大頭"才能做的綜合分析，因為你要從不同研究者手中取得原始數據，進行分析，是件非常不容易的事情...

但是這兩年，這樣的文章越來越多，而這樣的分析方法，被認為是綜合分析的黃金標準 (gold standard)...

因為它可以克服許多研究層次 (study level) 的綜合分析所做不到的事情...

這項分析收納五個使用肝素 (或相關藥物) 治療急性缺血性中風的隨機分派研究，分別是IST、TOAST、TAIST、HAEST、FISS-tris，共22,655位受試者...

比較的對象為aspirin或安慰劑，分析結果顯示：

(1) 四項因子與急性中風後再次栓塞有關：高齡、心房顫動、電腦斷層上有可見的梗塞病灶、NIHSS分數增加

(2) 作者們根據這些危險因子建置一個風險預測模式，接著檢視heparin相較於aspirin或安慰劑，是否會顯著改變預後，但在不同風險族群中，接受heparin治療的受試者，臨床預後都與對照組沒有顯著差異

Adapted from The Lancet Neurology, Early Online Publication, 2 May 2013 doi:10.1016/S1474-4422(13)70079-6.

有專家 (不是我) 提出，因為這項分析是從一個風險預測模式 (risk prediction model) 而來，除了外推性會受限外，本身這個風險預測模式的預測能力只能算是中等...

因此，這項分析結果將會受限 (代表證據等級要被扣分了)...

但是專家們 (不是我)，卻異口同聲地表示，部分還沒有修正的指引，應該修正了，肝素使用於急性缺血性中風的角色已經越來越小，越來越小了...

醫療領域的應該無人不知無人不曉NEJM，去年NEJM才剛歡度了200歲的生日...

主編Dr. Jeffrey Drazen抱著200年紀念版公仔NEJM笑的非常高興...

人肉搜索的大本營 Wiki Jeffrey Drazen

最近以及去年NEJM上刊登了兩篇都是以Azithromycin做為研究題材的文章...

這是一個非常常用的巨環類抗生素 (macrolide)，之所以會稱為"巨環"，原因是其結構式很龐大，且有很多"環"...

附註: 以前在學藥物化學的時候，看到巨環類抗生素的結構式，都直接跳過，因為一定不會考，誰畫得出來阿!!! (老師我對不起你)

最近的這一篇文章，他的臨床問題是:

18~64歲的成年人 (P)，使用azithromcyin (I) 相較於未使用抗生素 或 使用penicillin V (C)，對心血管死亡率 (O) 的影響

這項研究由丹麥的研究團隊執行，利用丹麥最負盛名的資料庫進行分析，作者們

(1) 挑選1,102,050次使用azithromycin及7,364,292次使用pencillin V的記錄
(2) 以傾向分數 (propensity score; PS) 配對，挑出11,024,100次未使用抗生素的對照組

附註: 用"次"的意思代表有重覆的意思，一個人可能因為反覆使用azithromycin而貢獻了好幾筆資料

(3) 排除符合排除條件的個案後

- 比較azithromycin與未使用抗生素 (PS-matched analysis)
- 比較azithromycin與使用penicillin V (PS-adjusted analysis)

對心血管死亡率的影響

附註: 這項研究是會挑選penicillin V (這個抗生素我們很陌生) 的原因在於，在丹麥，這個抗生素使用的非常頻繁 (這樣才挑的到個案阿~)

經過一系列非常人可以理解的統計分析後，得到了以下結果:

(1) 相較於未使用抗生素，使用azithromycin顯著增加心血管疾病死亡率 RR 2.85 (1.13-7.24)

(2) 相較於使用penicillin V，使用azithromycin未顯著影響心血管疾病死亡率 RR 0.93 (0.56-1.55)

課程中，老師們都一致認為這項研究的執行與分析相當嚴謹，相較於之前的研究顯示，azithromycin會顯著增加心血管疾病死亡風險，也提出了一些看法:

2012年發表於NEJM上的另一篇文章 Azithromycin and the Risk of Cardiovascular Death. N Engl J Med 2012; 366: 1881-90.

(1) 作者也有提到，與未使用抗生素的對照組相比，azithromycin顯著增加心血管疾病死亡風險，但與penicillin V相比卻沒有，可能的解釋是"造成心血管疾病死亡風險增加的原因應該是急性感染 (acute infection)"

(2) 與之前那一篇文章結果不同的可能原因為族群差異 (population)，因為之前那一篇文章收納的是田納西州醫療保險的納保對象，絕大多數是年齡較大，共病較多的病人 (也就是基礎風險差異)

(3) 在這篇研究中，同一個病人可能貢獻多次資料，這可能會讓結果有利於azithromycin，原因是:

狀況一 使用azithromycin後因為心血管事件死亡 (不可能吃第二次)

狀況二 多次使用azithromycin都健在 (貢獻多次有利於azithromycin的資料)

同樣的情形當然也存在於使用penicillin V的記錄

當然，要處理這個問題的方法，也有老師提出，鎖定"新使用者 (new user)"即可，但確確實實就是看使用這個藥物的急性作用 (acute effect)

至於，到底使用azithromycin為什麼與心血管事件死亡率有關? 專家們認為可能與使用這個藥物可能延長QT段，甚至造成致死性心律不整有關...

附註: 不過臨床上還真的沒有看過這樣的病例

美國食品藥物管理局 (FDA) 去年就已經針對Azithromycin發佈警訊:

FDA Drug Safety Communication: Azithromycin (Zithromax or Zmax) and the risk of potentially fatal heart rhythms

我們也曾報導過這件事情

[FDA警訊] 美國FDA表示短期使用Azithromycin可能增加心血管死亡風險 (FDA Alert: Azithromycin AND Risk of Fatal Heart Rhythms) 

以及去年的那一篇文章

[臨床藥學] 短期使用Azithromycin增加心血管事件死亡率 (Azithromycin AND the Risk of CV Death)

對臨床人員來說，雖然"風險比值"是增加的，但實際上的發生率，百萬分之幾，確實讓我們相對無感 (也因為事件數實在太少，導致估計值並不精確)，這些百萬分之幾的不良反應，例如:

Statin類藥物造成橫紋肌溶解 (很多醫師都抱怨從未遇過，但依照機率來說，確實遇不太到)

Biphosphonates類藥物引起的下顎骨壞死 (牙科醫師曾報告這樣的病例，但臨床上仍然有爭議)

我買大樂透中頭彩 (這個機率應該可趨近於零)



大年初一我也有買，一個號碼都沒中 (慘...)

[抽菸有害身體健康，沒事不抽菸，有事也不要抽菸!!] 這感覺是菸盒上會打的勸世警語...

製作一個指引，尤其是實證為基礎 (Evidence-based) 的指引是非常花費人力物力與資源的，美國胸腔醫學會 (American College of Chest Physicians; ACCP) 想必取得相當的資源，陸陸續續發佈了兩個非常紮實的治療指引...

按照往例，等不及的請按這理 Diagnosis and Management of Lung Cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines

這次的指引就像2012年發佈的"Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis"指引，同樣使用修飾過後GRADE證據等級評比方法...

這次的指引特色包括:

(1) 針對意外 (或意內) 發現的病灶的後續追蹤建議
(2) 肺癌病人吸菸的對策建議
(3) 肺炎診斷與病理評估建議
(4) 新分期系統的介紹
(5) 肺癌各分期的治療建議 (從第一期到第四期都有詳細介紹)
(6) 小細胞肺癌 (SCLS) 治療建議
(7) 癌末緩和治療建議

這項治療指引可以說是"曠世鉅作"，事實上，ACCP大部分的指引都是讓人看到流眼淚，因為字都很多，表格圖片較少，而且Chest期刊一向的風格就是"樸素"，這麼多年來，除了官方網站些許變動外，維持著"傳統"風格...

這麼多指引加總起來共有278個實證為基礎的建議，想要在很短的時間內了解有哪些進展嗎?

您可以考慮訂閱Chest podcast，最新的一個podcast是長達33分鐘，由CHest podcast editor主講的:

May 2013: Highlights of the ACCP Diagnosis and Management of Lung Cancer Guidelines, 3rd Ed

這次比較有興趣的是在IIIB/IV NSCLC部分，ACCP已經清楚建議，接受四個週期的第一線療法後，應該考慮使用維持療法 (maintenance therapy)，使用的藥物為pemetrexed或erlotinib，而國內健保已經於4/1開始給付這類病人使用erlotinib，通過事前審核就可使用，應該算是一項福音...

準備好挑戰數百頁的指引了嗎? 還是要偷個懶看精要版 (executive Summary)的就好:

Executive Summary: Diagnosis and Management of Lung Cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines

阿~我要先去點個眼藥水了...

今天有一則新聞...

中國製造恐怖病毒 國際撻伐 - 自由時報



研究禽流感病毒 大陸取得突破 - 新浪網 (引用中央社報導)

Chinese scientists slammed for creating mutant influenza virus in laboratory (Fox News)

附註: 不同媒體的下筆角度，對同一件事情的差異還真大，有顯著異質性喔!!

這篇報導的來源是研究者於5月2日在科學 (Science) 期刊上發表的一篇論文:

H5N1 Hybrid Viruses Bearing 2009/H1N1 Virus Genes Transmit in Guinea Pigs by Respiratory Droplet

內容主要是研究者利用H5N1禽流感病毒，在實驗室裡面透過基因工程方法，重新排列血清凝集素 (hemagglutinin; HA) 基因，製造出127種重新排列過的病毒，結合可以感染人類的H1N1病毒，結果發現，這些混種病毒具有高度傳染力，且能感染人類...

正面角度是: 科學家們證實了流感病毒要從無法感染人類，到能順利感染，甚至大量感染人類的必經過程

負面角度是: 如果這些病毒不慎外洩 (實驗室內感染)，甚至是被用於研究生化武器，那可能是人類的浩劫

事實上，致命病毒外洩 AND (人類滅亡 OR 恐怖份子) 這類的關鍵字非常常出現在電影中，真的，稍加不慎，遇到下列情況:

(1) 科學家的家人被恐怖份子綁架，威脅，要求交出病毒

(2) 夏季實習生 (summer student) 到實驗室一遊，利用美色誘惑宅男研究員，順手牽羊帶走了病毒

(3) 實驗室研究員邊聽音樂邊操作，聽到副歌時太Hi，不小心轉身刺破防護衣，感染了致命病毒

這些情況...真的不會發生嗎!?

在這次研究者於實驗室合成具高度傳染例的病毒，且發表在最具影響力的國際期刊前，前年，美國與荷蘭研究者同樣做了類似的事情，當時同樣引起爭議...

當時，美國國家科學顧問生物安全委員會認為如果原文照登，可能有落入有心人進而利用於製造生化武器的擔憂，因此，"希望"科學 (Science) 與自然 (Nature) 期刊刊登修剪版...(跟電影被剪掉一樣)

當時的新聞 US asks scientific journals to censor bird flu studies

這件事情經過多方討論，包括世界衛生組織 (WHO) 及美國國家衛生研究院 (NIH) 都制定了相關的準則...

各方代表均認為，實驗室製造病毒，尤其是可能致命，高傳染力的病毒，是個兩面刃 (double-edged sword)，雖然對於科學進步有相當貢獻，但在設備，安全措施不完善的情況下，稍不注意，都可能讓"新的電影"上演...

只是這一次，男女主角可能就是你跟我...

[請讀者注意，這篇文章營養不良，閱讀前請務必三思!]

參考閱讀 [EBM] 競賽中要注意的事情: 使用模板的好壞處 (Slides Preparation)

這幾年，台灣的實證醫學競賽熱潮延續，除了早期的內科醫學會，到現在最大宗的醫策會/台灣實證醫學會，新興的衛生署署立醫院，實證護理學會，都爭相辦理類似的競賽...

但...

這項競賽似乎從淬鍊實證技巧以及推廣實證醫學的精神，逐漸演變成投機取巧及缺乏創新的競賽

為什麼會這麼說? 是有理由的，現在的狀況已經演變成:

(1) 得獎為導向

同一套模板，就有如勝利方程式，所要練習的只是裁圖跟複製貼上，分享出來的，不是對實證醫學應用於臨床執業上的獨到見解，多的是如何"由繁化簡"

競賽時間非常有限 (我們也有數次參賽的痛苦經驗)，如果可以創造出提升利用實證醫學解決臨床問題效率的方法，那是我們最想看到的事情

因為，一刻鐘的時間可以做到的事情，才有被採納的可能，實證醫學一直被質疑的就是，臨床上沒有辦法 (也不願意) 花那麼多時間做這些事情...

但是，如果精神不是用在提升實證技巧，提升效率，而是用於如何比賽，這可能不是該鼓勵的方向...

例如，能夠提升檢索效率，平衡敏感度與專一度，那對於實證臨床執業將會有加分的效果

但如果念茲在茲的，都是先做好模板，比賽時快速複製/貼上，用MeSH名詞就會加分，講到"filter"評審就會注意，或是放很多獎狀獎盃，評審就會知道你的來歷

這些絕對不是教授們創造這項競賽的原意

(2) 缺乏創新

很多參加競賽的人，回來後都會有類似的評語，這麼做來做去都是這一套? 不是"火柴人"，就是兩個人一搭一唱，但對於實證技巧，缺乏創新



缺乏創新的原因緣自於 (1) 得獎為導向，所有人都知道，要深究實證技巧，要花時間，且不一定"算分"

舉例來說，為了判斷證據等級 (level of evidence)，我們曾花非常多的時間比較全世界超過10種的證據等級評比系統，列舉各項系統的優缺點，再花了半個月的時間把GRADE多達一百多頁的文獻念完...

嚴格來說，得到什麼，頂多是5分 (評分表中，"正確評定證據等級")

但如果對參賽者來說，訴求如果只是"最快的最好" "最簡單的最好" "其實不知所以然也沒關係"
同樣的，我想那也不是當初推廣這項運動的原意

其他缺乏創新的地方，最明顯的就是文獻評讀與臨床應用

實證醫學裡面的文獻評讀講究對的評讀工具與方法，但現在看到的，即使是金獎得主，只能做到勾勾勾，但是還是看不出可能有問題的地方，同樣演變出勝利方程式:

找系統性綜論 (因為證據等級高)，用CASP CAT (評讀工具找出問題的敏感度低，因此證據等級高)，後面的臨床應用也比較容易 (因為證據等級高)

甚至乾脆先勾好，競賽的時候連勾的時間都省下來了!! 這樣夠快了吧!!

結果是，只知道要評讀，知道要用什麼評讀工具，但敏感度不夠，每篇文獻評讀出來的幾乎都是證據等級高...

在臨床應用部分，99%的參賽者都如此如法泡製，算錢，查中文文獻 (CEPS華藝，但幾乎都是剎羽而歸)，好一點的算個需治人數 (number needed to treat; NNT)...

這幾年來，一直沒有更好更直覺的做法，是否大家坐下來好好想想，在非常有限的時間內 (臨床上的決策同樣是在非常有限的時間內)，應該還是有更系統性的方法，更能發揮實證的方法，協助病人與醫療人員做出決策...

如果每年都差不多，每年都一樣，那這項競賽只會淪為"產出金獎的工具"...

甚至會被少數參賽者當作收集獎盃的活動，但我們更擔心的是壓縮了新血，新人參賽的空間

最後一個問題是

(3) 不問對錯，只問有沒有做

醫療人員很喜歡講一句話，"醫療就是一門藝術 (Medicine is an art)"，但事實上，西方醫學的大先輩 (日文) 威廉奧斯勒 (William Osler) 是這樣說的:

"醫療是一門有根據的藝術 (Medicine is an Art based on Science)"

在目前的賽制下，是沒有辦法討論對錯的，因為評審們也沒有標準或參考答案，所檢視的每個項目幾乎都是有沒有做，最多只能靠評審們的法眼看出參賽者口述或資料上的錯誤

因此，參賽者自然而然 (適者生存的條件下) 演變出，"不管講的對不對，一定要講完"，因為沒講完一定沒分，有講，就算講錯了，也不一定被發現

是的，評審們在疲勞轟炸與時間壓力下，坦白說，常常有很多地方有錯但看不出來 (敏感度不夠)...

附註: 這幾年擔任評審的經驗是，就像一次看了十場同一部二輪電影，到最後都混在一起了

在現今賽制下，除非有顯而易見的錯誤，不然幾乎只能靠隊與隊之間的差異來發現問題，這是個急需解決的大問題...

最後，這項有可能走向國際 (至少是兩岸) 的活動，如果在台灣，逐漸淪為跑步游泳的競賽 ，缺乏對實證技巧的精進與提升...

最後可能演變為，希臘之於奧林匹克運動會 (就只剩下"發源地"三個字，然後沒了)


[建議]

這裡是個人文薈萃的地方，如果您曾取得榮耀，請繼續努力，取得榮耀後才是精進的開始，如果您對實證有熱忱 (像我一樣)，那更不可以荒廢，持續地創新與思考，才會讓你對這門學問更有興趣...

我想更正昨天講的一句話，不是"別再套模版了"，應該是"別只套用模板了，創新提升才是關鍵"

2013/5/4 更新: 錯字已經修正，感謝指正，這是篇背箭 (背後中箭) 的文章，只希望我們都可以好好想想這個活動的現況與未來應有的方向