[臨床藥學] 報告用大圖:抗血小板藥品作用機轉,你知道什麼是PAR-1拮抗劑嗎

血小板 (platelet) 是個身高只有2–3 µm的小夥子,但卻肩負起血液凝固的重要角色,血小板的脾氣很好,平常沒事時,它不會聚眾鬧事,一旦有事 (例如傷口或其他誘發因子),血小板就會活化,開始串聯止血。 許多時候,我們並不希望血小板凝集,幾乎都是大大小小的血管阻...


血小板 (platelet) 是個身高只有2–3 µm的小夥子,但卻肩負起血液凝固的重要角色,血小板的脾氣很好,平常沒事時,它不會聚眾鬧事,一旦有事 (例如傷口或其他誘發因子),血小板就會活化,開始串聯止血。

許多時候,我們並不希望血小板凝集,幾乎都是大大小小的血管阻塞時,例如心肌梗塞 (塞冠狀動脈)、缺血性腦中風 (塞腦血管) 等等。

"最老牌的阿斯匹靈 (Aspirin),作用在COX"

古早時期拿來解熱鎮痛的阿斯匹靈 (Aspirin),作用在COX (cyclooxygenase),抑制TXA2 (thromboxane A2) 產生,影響血小板凝集。

藥理學中,對於前列腺素 (prostanglandin) 這條路徑多所著墨,許多藥品也跟這條長長的路徑有關,包括Aspirin、NSAIDs都是。

"ADP是另一個熱門標的"

另一個熱門標的是"ADP (adenosine diphosphate)",ADP透過作用在血小板上的P2Y12受體活化血小板,作用在這個受體的藥品包括:

(1) 需經代謝,也就是所謂的原型藥 (prodrug):ticlopidine、clopidogrel、prasugrel。

(2) 不需代謝可直接作用在受體:ticagrelor、cangrelor。

早期有clopidogrel質子幫浦阻斷劑 (proton pump inhibitor, PPI) 不對盤的梗,吵了一段時間,在2014年後這個議題突然消失了 (謎)。

 "PAR-1很有潛力但研究結果令人失望"

PAR-1 (protease-activated–receptor 1) 是眾多可惹惱血小板的機制之一,少數進入大型臨床試驗的PAR-1拮抗劑是Vorapaxar (Zontivity)

發表在友站NEJM一篇名為"TRACER"的研究,針對12,944位沒有ST段上升的急性冠心症 (acute coronary syndrome) 病人,比較Vorapaxar與安慰劑的效果。

很可惜的,因為安全性因素,這項研究提早結束,平均追蹤502天後:

(1) 心臟血管終點 (心血管死亡、心肌梗塞、中風) 並無顯著差異,14.6%與16.4%。

(2) 中重度出血風險顯著增加,7.2%與5.2% (增加2%,每50人增加1人中重度出血)。

參考資料:Thrombin-Receptor Antagonist Vorapaxar in Acute Coronary Syndromes.

在另外一項大型研究 (TRA 2P–TIMI 50) 中,場景拉到已經有中風或心肌梗塞或周邊動脈血管疾病的病人,比較Vorapaxar與安慰劑的效果仍然令人失望。

平均追蹤3年後,雖然心血管預後有些微改善,但中重度出血、甚至是顱內出血都顯著增加。

參考資料:Vorapaxar in the Secondary Prevention of Atherothrombotic Events.

結語:藥品研發是條不歸路,摧毀一個藥品比捧紅一個容易。

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