[臨床藥學] 報告用大圖:Doxorubicin引起的心毒性 (Doxorubicin-Induced Cardiotoxicity)

這不是新梗,但是是重要梗,癌症從來不是"少見的疾病",而 doxoruibicin (醫師常因為藥品外觀戲稱為小紅莓) 也不是"少用的藥品"。 所有醫療人員都知道doxoruibicin可能造成 心毒性 (cardiotoxicity) ,今天NEJS編輯群們揮汗如雨地...


這不是新梗,但是是重要梗,癌症從來不是"少見的疾病",而doxoruibicin (醫師常因為藥品外觀戲稱為小紅莓) 也不是"少用的藥品"。

所有醫療人員都知道doxoruibicin可能造成心毒性 (cardiotoxicity),今天NEJS編輯群們揮汗如雨地 (汗) 為各位複習這個問題。

"三重機轉夾攻心肌細胞"

Anthracycline類藥品,例如doxoruibicin透過三種機轉夾攻心肌細胞,分別是:

(1) 使細胞粒線體 (mitochondrial) 功能壞去:從大一的普生就知道粒線體是細胞的核電廠,如果都關廠了,細胞就會缺乏能源,甚至死亡。

(2) 增加自由基 (free radical):已經數不清多少藥品的毒性與自由基有關,anthracycline類藥品結構上的"quinone",會與氧分子電子交換。除此之外,他們會與"鐵"形成複合物,進入氧化還原反應鏈,這兩個反應都會產生過多的自由基。

(3) 抑制拓樸異構酶 (topoisomerase) 造成DNA斷鏈:生化老師向我們揮手了,拓樸異構酶一直是DNA雙股分分合合的重要推手,anthracycline類藥品會抑制拓樸異構酶2b (beta),使DNA雙股斷鏈。

三重機轉夾攻下,心肌細胞非死即傷。

"累積劑量超過_______會顯著增加心毒性"

"請問doxoruibicn累積劑量超過多少,心臟毒性風險顯著增加"這個問題出現超過千次,早期的數據是:

400 mg/m2:3%
550 mg/m2:7%
700 mg/m2:18%

因此,"約定成俗"建議累積劑量不要超過550 mg/m2

資料來源:A clinicopathologic analysis of adriamycin cardiotoxicity. (被引用1730次1973年文獻,歡迎考古學家進入)

隨著科技進步,對心臟功能評估方法的改進,2003年時,重新做了一次評估:

400 mg/m2:5%
500 mg/m2:16%
550 mg/m2:26%

看起來,1970年代時的檢查敏感度欠佳,因此,較新的建議是累積劑量不要超過400至450 mg/m2

資料來源:Congestive heart failure in patients treated with doxorubicin: a retrospective analysis of three trials. (被引用1018次,不遑多讓)

除了累積劑量外,傳統心血管疾病危險因子可能也有貢獻,包括高血壓、糖尿病、高血脂、肥胖等。

"預防心毒性方法多,但不一定有效"

目前唯一核准用於預防anthracycline類藥品心毒性的藥品是"dexrazoxane",他的作用機轉分成兩派:

第一派:與鐵離子結合,就像EDTA一樣,但其他螯合鐵離子更強的武器,例如deferasirox,卻沒有保護作用,因此這個說法目前已經式微。

第二派:與拓樸異構酶的ATP結合位置結合,改變拓樸異構酶型態,避免anthracyclines類藥品與拓樸異構酶結合,這個說法目前是主流。

編按:第二派的說法引起許多疑慮,包括是否會影響anthracyclines類藥品效果,在大型臨床試驗中看到確實可能影響"反應率 (response rate)"但存活率 (survival rate) 並沒有顯著差異。

除了使用dexrazoxane預防心毒性外,其他方法包括:

★持續輸注doxorubicin:在肉瘤 (sarcoma) 與淋巴瘤 (lymophoma) 研究中具有心臟保護效果,其他癌症仍需研究。

★使用微脂粒doxorubicin:微脂粒包覆可以改變doxorubicin的藥物動力學與組織穿透度,但不會影響效果,讓抗癌藥品不會亂跑,乖乖的留在血管中,但因為價格昂貴 (20 mg 13,000~14,000元左右),較少使用。

★ACEI或ARB類藥品:對!你沒看錯,曾經被提出具有心臟保護作用的降血壓藥品,但沒有太多數據支持,可能只是改變心臟血行動力學而已,目前並非主流。

結語:累積劑量秀下限,謹慎評估與追蹤,才能避免討厭的副作用

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