美國食品藥物管理局 (FDA) 昨天半夜發佈了一則警訊...標題蠻迷你的，就是敘述Statin類藥物的仿單變更而已...但內容包括:- Statin類藥物可能造成的肝臟問題- Statin類藥物可能影響認知功能- Statin類藥物可能影響血糖控制 (沒有說是造成糖尿病喔!)會有這則警訊的來由是:1. FDA官員們檢視了目前世界上 (市面上) 的各種指引，並不認為使用statin類藥物的病患都應該"常規"接受肝功能的檢查，因為:- statin類藥物造成肝臟功能惡化事件非常罕見- 通常是與體質有關的，無法預測因此，就算是常規接受肝功能檢驗，得到的好處可能與耗費的資源不成比例2. 根據不良反應通報系統 (美國的) 罕見使用statin類藥物後發生認知功能障礙的病例報告，這些問題包括失憶，記憶力受損，混亂等等，因此FDA檢視了目前的醫學文獻，發現並沒有足夠證據支持使用statin類藥物會惡化認知功能的證據...但FDA仍然提醒有這樣的可能，發作的時間不定，過去的病例報告中，從服用後1天到數年都有...3. 惡化血糖的問題，最早還是從JUPITER這項隨機分派研究來的，這項研究有幾個優勢，第一是找新鮮人 (沒有糖尿病)，第二是他是個預防性研究，所以樣本數目通常較大研究結果發現，使用rosuvastatin受試者，新得到糖尿病的風險較高，這一項發現引出了後面一大堆的各項研究 (包括3項綜合分析與1項大型世代研究)...因此，FDA"從善如流"在仿單上加上了警語，但提醒的是，可能造成"高血糖或影響血糖控制"4. Losuvastatin的藥物交互作用，事實上這個幾乎接近原型的statin藥物已經很少用了，詳情請看(偷懶)FDA Drug Safety Communication: Important safety label changes to cholesterol-lowering statin drugsFDA：血脂藥恐致糖尿病失憶 (中央社) 這個標題是否"過了 (over)"了就交由各位決定了... ...

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小時候，只要我感冒，我媽都會帶我去"注大支"的，因為她說這樣會比較快好...事隔多年，我才知道我媽也知道速效劑量 (loading dose) 的觀念...附註: 那我的藥物動力學怎麼修的這麼爛...Clopidogrel (Plavix; 保拴通) 就是個需要投與速效劑量的好例子...但是，要給多少呢? 從我們孩提時代 (其實是學生時代，不是少女時代) 時，老師就告訴我們要給300 mg (4顆)，後來增加到600 mg (8顆)，甚至有人做到900 mg (12顆)...再這樣下去還得了，要吃到飽了!!! (所以聰明的廠商們做了一顆300 mg的clopidogrel)...[問] 600 mg的速效劑量有比300 mg的有效嗎?來自奧地利的研究者們進行的一項系統性綜論 (systematic review)，收納了7項隨機或非隨機分派研究，共25,383位受試者，這些受試者都是在接受心導管介入前服用速效劑量...綜合分析 (meta-analysis) 結果發現，600 mg速效劑量相較於300 mg:- 可以顯著降低MACE發生率 (RR 0.66; 95% CI 0.52-0.84)- 未顯著增加重大出血機率 (RR 0.91; 95% CI 0.73-1.15)Adapted from Heart. 2011; 97; 98-105.在歐洲心臟醫學會 (ESC) 於2011年發表的急性冠心症 (acute coronary syndrome) 治療指引中，對clopidogrel速效劑量的建議是:- 無法使用ticagrelor或prasugrel的ACS病人，clopidogrel 300 mg 速效劑量 建議強度 I 證據等級...

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好久沒有介紹iPhone/iPad醫用程式了...(沒有偷懶喔!)熱病 (書) 人人都有，但App就不是每個人都買了 (因為很貴阿)...如果你要的只是基本的藥物介紹，比較表 (圖左)，加上簡便的計算機...那"Drugs & Bugs"這個程式只花你1.99美金 (約台幣60元)...這個程式的特色包括:- 包括100個抗生素，200種病原菌的資料- 有各種抗生素抗菌譜圖表- 他會更新是的，雖然沒有提到更新頻率，但1.99美金的價格還有更新，實在是佛心來的...心動嗎? 看看AppStore的介紹吧...AppStore: Drugs & Bugs ...

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中!! 中什麼? 中大樂透嗎?不是的，標靶治療 (targeted therapy) 為近年來流行的癌症治療趨勢...傳統細胞毒殺藥物確實很強，但子彈是不長眼睛的，好人壞人一併送入黃泉...血管內皮生長因子 (Vascular endothelial growth factor; VEGF) 一直是癌症研究領域的超級大熱門 (因為以前我也是做這個的)...透過影響VEGF的訊息傳遞，誕生了許多現金用來治療癌症的藥物...這期的JCO (journal of clinical oncology) 上，刊登了一篇綜合分析 (meta-analysis)，主要想釐清使用這些標靶藥物，尤其是VEGF TKI (tyrosine kinase inhibitor) 與治療相關死亡率之間的關係...作者們搜尋MEDLINE與PubMed，納入條件為使用美國食品藥物管理局 (FDA) 核准用於治療癌症的三種很貴的 (誤) VEGF TKI (分別是pazopanib，sunitinib，與sorafenib) 的隨機分派研究...他們找到10篇隨機分派研究，共4,679位受試者，綜合分析結果發現，使用這些VEGF TKI相較於控制組，與治療相關死亡率顯著增加 (RR 2.23; 95% CI 1.12-1.44)...附註: VEGF TKI組的致命不良反應發生率為1.5% (約90人有1人)作者們進行了一些次組分析 (subgroup analysis)，檢驗腫瘤分類與不同藥物是否影響分析結果，但並未發現這些因子有顯著影響...在這1.5%受試者中，最常見的死亡原因是出血，其次為心肌缺血，心臟衰竭與肝衰竭...事實上，sunitinib與sorafenib這兩個藥物，過去就曾被報導會顯著增加栓塞風險...Adapted from J Clin Oncol. 2010; 28: 2280-5.我們應該沒那麼健忘 (誰!? 誰是Makiyo?) 去年bevacizumab (Avastin) 也有類似的研究結果...Adapted from JAMA. 2011; 305:...

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美國胸腔醫學會 (American College of Chest Physicians; ACCP) 不久前發佈了眾所期望的第九版治療與預防血栓指引...等不及看的請按這裡ACCP從上一版 (第八版) 的指引中就採用GRADE系統，當然，拜Gordon Guyatt之賜，這次更是希望將指引實證化地更淋漓盡致...相信不久後，就有人想要整理出這一版的指引中有多少是"強烈"建議，但證據"微弱"的...這次的指引遵循古法，先列出各個臨床問題，然後委由實證醫學中心 (evidence-based center) 進行系統性搜尋，提供制訂指引的專家們參考...同時有研究發現簡表 (summary of finding)，根據GRADE系統要求的各項條件進行評比，最終做出建議...舉例來說，在心房顫動 (atrial fibrillation) 治療指引中，問到新型抗血栓藥物 (I) 與傳統維生素K拮抗劑 (C) 對於預防心房顫動病人 (P) 發生全身性栓塞或中風 (O) 的效果時:(傳說中的點小圖看大圖)非致命性中風部分，有一項隨機分派研究 (想也知道是RE-LY)，研究結果，使用dabigatran相較於warfarin，可以顯著下降非致命性中風風險 (RR 0.67; 0.52-0.86)...以CHADS2分數區分基礎風險 (baseline risk) - 0分 (最低風險) 每1000人可減少1件非致命性中風- 3~6分 (最高風險) 每1000人可減少36件非致命性中風風險附註: GRADE系統中假設治療/預防效果是隨著基礎風險增加而增加的，當然事實不一定是這樣，也可能因為病人風險過高而無法有效治療/預防證據品質 (quality of evidence) 評比方面:- 誤差風險 (risk of bias) 沒有嚴重限制- 間接性 (indirectness) 沒有嚴重限制- 精準度 (imprecision) 沒有嚴重限制- 發表誤差...

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嗯，從小我們就被媽媽"灌食 (feeding)"，先不要吵多大可以吃副食品跟到底可不可以喝水...@@近幾年來，許多學者開始提出對急性肺損傷 (acute lung injury; ALI) 病人容許性地給予低於目標值的腸道營養 (permissive underfeeding)，提出的機轉有很多:- 對腸道上皮細胞比較好，會刺激小腸刷狀邊緣細胞分泌酵素- 增強免疫功能，避免腸道細菌到處亂跑，造成感染2月5日的JAMA，線上刊登了希望證實這些理論與初期發現的隨機分派研究，同樣是佛心來的ARDS臨床試驗網絡 (ARDS Clinical Trial Network) 進行的...這項研究收納了1000位需要呼吸器治療的急性肺損傷病人，隨機分派成兩組後:- 減量腸道營養 (trophic enternal feeding) 組，在頭六天減量，每天約只有400 Kcal，之後恢復足量- 足量腸道營養 (full enteral feeding) 組，每天約有1300 Kcal主要試驗終點為不需使用呼吸器天數 (ventilator-free days)，60天死亡率，以及許多次要試驗終點 (電解質，血糖等等)...其他輔助治療，包括低潮氣容積 (low-tidal volume)，血糖控制與體容積處理策略，都按照之前研究結果進行...研究結果發現，減量相較於足量，很可惜地，並未顯著增加不需使用呼吸器天數，也未顯著降低60天死亡率...感染併發症發生率也未顯著減少 (為了證明增加免疫力，減少腸道細菌轉移的梗)，但減量組，使用促進腸道蠕動藥物的機會顯著較低...想當然爾的，足量組的腸道不耐受性，例如嘔吐 (2.2% 與 1.7%)，胃殘餘容積 (4.9% 與 2.2%) 等都顯著較多，平均血糖與需要注射的胰島素量都顯著較高...這項研究的應用性受限於嚴格的排除條件 (重症病人的問題太多，不可能一個研究全部搞定)，且灌食量多寡不太可能進行雙盲設計，在一些終點的判斷上可能引發一些誤差...但無疑的，這是目前最大型且設計最嚴謹的隨機分派研究，雖然未能證實臨床上的好處，但比起死灌活灌硬要灌進去，然後吐了一堆出來，再拼命打藥的"fu"，減量是個可以考慮的選擇...Adapted form JAMA.Published online February 5, 2012. doi: 10.1001/jama.2012.137 ...

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我超討厭汽機車廢氣的!! 因為我每天騎車上下班，發現了以下幾點"驚人發現":(1) 機車廢氣越黑越嚴重的，騎那台車的人一定帶口罩 (請回頭看看吧!!)(2) 理論上檢驗越頻繁，每天都上路的車 (公車) 廢氣又臭又黑今天的JAMA上刊登了一篇不太引人注意的系統性綜論 (systematic review) 研究結果，這項研究想問的問題是"空氣汙染會不會增加心肌梗塞的風險?"事實上在"很多年"前，NEJM上刊登了一篇20個人的超級小成本電影 (誤) 是研究，發現讓這些人處於汽車廢氣的狀況下，竟然發現...- 吸過廢氣後,相較於吸過濾後的空氣..ST段上升的幅度更大 (代表心肌缺血較嚴重)- 顯著降低血管釋放內生性血栓溶解物質的濃度 (代表對抗栓塞能力變差)當時也報告了這一篇文章 廢氣與冠狀動脈血管疾病的關係 (Diesel-Exhaust Inhalation and CAD)今天這項系統性綜論收納了34項研究，結果發現，除了臭氧 (ozone) 外，其他廢氣都與心肌梗塞風險增加有關:- 一氧化碳 (carbon monoxide): RR 1.048 (1.026-1.070)- 二氧化氮 (nitrogen dioxide): RR 1.011 (1.006-1.016)- 二氧化硫 (sulfur dioxide): RR 1.010 (1.003-1.017)- 懸浮粒子 PM10: RR 1.006 (1.002-1.009)- 懸浮粒子 PM2.5: RR 1.025 (1.015-1.036)每次看著噴發的廢氣 (源源不絕，尤其在他們油門催下去的瞬間)，真懷疑戴著口罩真的有用嗎? 除了破壞地球的生態外，人類正一步一步地縮短自己的生命...Adapted from JAMA. 2012; 307: 713-21.附註:...

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GRADE (The Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) 這套方法已經被越來越多國際組織採用，用於提出臨床建議...ACIP (Advisory Committee for Immunization Practices) 在去年12月發佈了人類乳突狀病毒疫苗 (human papillomavirus; HPV) 用於男性的建議...在使用GRADE時，必須先有一個清楚的臨床問題 (clinical question)，這項建議的臨床問題是:"Should HPV4 be recommended for routine use in 11-12 year old boys (11~12歲男童應該常規接種HPV 4價疫苗嗎?)"接下來，ACIP的專家們整理了與該臨床問題有關的研究結果，把它分為好處 (benefit) 與傷害 (harm)，再針對符合臨床問題的隨機分派研究進行證據等級 (level of evidence) 的分析...舉例來說，針對生殖器疣 (genital wart)，在一項收納2,798人的隨機分派研究中，接種HPV疫苗，可以降低生殖器疣發生率從每1000人1.99例到0.22例，換算每56人接種可以減少一例生殖器疣的發生...而這項隨機分派研究的證據等級，考量誤差風險 (risk of bias)，不一致性 (inconsistency)，間接性 (indirectness)，精準度 (precision)，與其他考量 (other consideration) 後，評比為第一類證據 (type I evidence)...附註: ACIP的第一類證據，即為GRADE系統中的高 (high)...

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美國食品藥物管理局 (FDA) 剛剛發佈一則警訊，雖然這已經不是新鮮事，但FDA鄭重提醒使用質子幫浦阻斷劑 (proton pump inhibitors; PPI) 可能增加困難腸梭菌引起腹瀉 (Clostridum Difficile-Associated Diarrhea; CDAD) 的風險...FDA的建議是:(1) 建議醫師，使用PPI類藥物病人，如果發生腹瀉且沒有好轉，應該考慮CDAD的鑑別診斷(2) 建議病人，在使用PPI類藥物時，如果發生水瀉，伴隨腹痛與發燒，應儘速就醫(3) 使用PPI類藥物時，應該使用最低劑量、最短時間，使用在適當的適應症會發佈這項警訊的原因，除了之前許多研究指出之間的關係外，FDA分析了不良反應通報系統的數據，雖然這些研究中，病人通常還有其他造成CDAD的危險因子，例如高齡、許多慢性疾病、使用廣效性抗生素，但仍然未能排除使用PPI類藥物增加CDAD風險的可能性...FDA檢視了26篇文獻中的28項觀察性研究結果，其中23項研究顯示使用PPI類藥物與CDAD風險增加有關 (風險增加介於1.4~2.75倍之間)..."咖啡甜食又讓你胃不舒服了...但吃藥要小心拉肚子喔..." (真瞎的對白)FDA警訊: Clostridum Difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Can be Associated With Stomach Acid DrugsTFDA已於2012/2/20發佈相關警訊，全文請參考這裡有關對醫療人員的建議如下: 食品藥物管理局提醒醫師，為病患處方 PPI 類藥品時， 儘量以 最小有效劑量，及最短有效治療期間為考量 ；若病人出現腹瀉且持續沒有改善，應考慮是否為CDAD。另外正在服用 PPI 類藥品之病人，若有水瀉不止、腹痛、發燒之情形，應立即回診開立處方醫師治療。(Google翻譯!?) ...

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美國醫師醫學會 (American College of Physicians; ACP) 最近發表更新版的口服降血糖藥物用於治療第二型糖尿病的臨床治療指引 (clinical practice guidelines; CPG)...這項CPG是由約翰霍普金斯實證執業中心 (The Johns Hopkins Evidence-Based Practice Center) 進行系統性搜尋與評讀，資料再經由ACP相關委員會成員做出建議...這項CPG的證據等級與建議強度是根據GRADE為基礎的系統，詳細的方法請參考:The Development of Clinical Practice Guidelines and Guidance Statements of the American College of Physicians: Summary of MethodsAnn Intern Med 2010;153:194-199.建議內容整理如下:開始使用口服降血糖藥物時機: 當飲食，運動，減重與其他生活模式修飾後仍然沒有辦法改善高血糖，應該加上口服降血糖藥物 (建議強度 強 證據等級 高)附註: GRADE的建議強度分為 高 (strong) 跟弱 (weak)，證據等級分為高 (high) 中等 (moderate) 與低 (low)起始治療藥物選擇: Metformin單一治療 (建議強度 高 證據等級 高)ACP指引委員會成員們認為，Metformin為省道一哥的原因在於，降低血糖的效果比其他口服降血糖藥物有效，且不會造成體重增加，再加上系統性綜論中"些些地...

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痛!! 竟然紮到我的肥肉...美國食品藥物管理局 (FDA) 上周已經核准exenatide緩釋劑型 (Bydureon) 一週注射一次用於第二型糖尿病 (T2DM) 的輔助治療...一週只需紮一次，確實簡化了給藥複雜性，第一型類升醣素胜肽 (glucagon-like peptide-1; GLP-1) 會刺激胰臟細胞分泌胰島素...這個藥物已經上市一段時間了，但一週注射一次的長效劑型則到上周才正式核准用於T2DM病人...FDA在核准這個藥物的新適應症時，特別擔心副作用部分 (因為前車之鑑歷歷在目)，因此FDA特別要求廠商要針對兩項副作用進行研究，分別是急性胰臟炎 (acute pancreatitis) 與 髓質甲狀腺腫瘤 (medullary thyroid carcinoma; MTC)...尤其在胰臟炎這一部分，近幾年有關使用治療糖尿病藥物與急性胰臟炎之間的關係，有許多文獻報導這樣的關係...截至目前為止，大部份研究僅限於病例報告與回溯性資料庫分析，並未證實這之間的關係 (使用exenatide與胰臟炎)...其中還扯出了案外案，腸胃科頗負盛名的期刊 Gastroenterology，在去年撤掉 (withdraw) 了一篇研究結果，這篇研究已經"線上"刊登在該期刊網站，但是在藥廠的兩封信後，被撤掉了...這項研究使用FDA的不良反應通報系統，試圖探索exenatide與胰臟炎的關係，研究結果發現，使用exenatide與胰臟炎風險增加11.8倍 (95%信賴區間為8.5~16.6倍) 有關...附註: 請注意!! 更清楚一點說應該是被通報為藥物相關胰臟炎的機率增加11.8倍，因為這是個藥物不良反應通報系統這項研究在去年2月21日"線上"刊登後，3月6日，Novo Nordisk藥廠的研發部首席科學官員Krogsgaard Thomsen寫了一封信給該期刊主編，表示這篇文章將會影響目前對病人的照護以及引起不必要的恐慌...並且提出，FDA自己也曾表示，不良反應通報系統的數據 (不是僅供參考喔!) 主要是用來佐證其他研究 (例如隨機分派研究或世代研究) 結果用...之後，這篇文章就從網站上被撤除了，原本使用的字眼為"撤回" (retracted，代表作者自己撤掉的) 但後來修正為"撤掉" (withdraw，代表期刊撤掉的)...當然，這樣的研究結果本身有非常大的限制，但中間的流程也引起很多人的討論，在BMJ上還被酸了一下 (因為BMJ的政策是"線上"刊登後就算正式發表，其他期刊大部分只是先"線上"刊登，最終還是要等紙本印出才算)...Adapted from BMJ. 2011 Apr 11;342:d2335. doi: 10.1136/bmj.d2335.就像廣告傳單上常看到的字眼，"主辦單位保留最終審核權" (翻譯一下: 我最後還是可以把你撤掉)以上報告 ...

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