[臨床藥學] 新型抗凝血藥物無助於接受標準治療的急性冠心症病人 (Lack of Benefits in Patients with ACS Taking New Anticoagulants)...)

這是令人痛心的一篇文章... 年初時,隨著TIMI 51研究發表在NEJM上時,我們就知道這個題目到了可以進行系統性綜論的時機... 隨即在2月開始訂定關鍵字,策略,尋找合適的資源,很快地縮小範圍,事實上整個分析在5月份就已經完成... 沒想到,6月偉大的評鑑,7...

這是令人痛心的一篇文章...

年初時,隨著TIMI 51研究發表在NEJM上時,我們就知道這個題目到了可以進行系統性綜論的時機...

隨即在2月開始訂定關鍵字,策略,尋找合適的資源,很快地縮小範圍,事實上整個分析在5月份就已經完成...

沒想到,6月偉大的評鑑,7月,8月如雪花般的工作襲來 (我知道是我動作慢,效率低)...

到9月時才趕快把稿子寫完,得到了最終分析結果,很可惜的,剛發生急性冠心症 (P) 的病人,使用新型抗凝血藥物 (FXa抑制劑或DTI),並不能降低各種臨床預後,且顯著地增加重大出血風險...

但晴天霹靂的,昨天,Arch Intern Med上,匈牙利的研究者們,與我們心有靈犀一點通,做了一模一樣的題目,得到一模一樣的結果,刊登在我最想投的期刊上...

真的是一場夢...@@ (我恨你們)

在邊趕評鑑文件時,邊排除重覆文獻,我們篩選了823篇文獻,最後納入6篇文獻 (與比發表的少了一篇,因為那一篇使用的藥物早在2003年就因為毒性而下市)...

RoB部分,因為TIMI 51有資料遺失的問題,且相較於事件發生數,資料遺失的程度可能影響最後分析結果,因此得到紅燈...

也有部分研究,宣稱是雙盲,但在計畫說中根本提不出來如何進行雙盲,因此得到黃燈...

看起來,雖然是大型第二,第三期臨床研究,仍然多多少少有些問題...

我們的主要試驗終點是所有原因死亡率 (all-cause mortality),其他包括心血管死亡率 (cardiovascular mortality),心肌梗塞 (myocardial infarction),中風 (stroke),再次嚴重胸腔缺血 (recurrent ischemia)...

很可惜的不管是FXa抑制劑,或DTI,都無法顯著降低上述療效終點 (且不同類別藥物之間的次組分析同樣沒有顯著差異)...

研究之間的異質性並不高,整體為28%

- 死亡率 RR 0.90 (0.74-1.1)
- 心血管死亡率 RR 0.86 (0.74-1.00) 差一點點可惜!!
- 中風 RR 0.69 (0.44-1.08)
- 心肌梗塞 RR 0.87 (0.76-1.00)
- 嚴重反覆缺血 RR 1.09 (0.79-1.49)

安全性終點方面,同樣是一面倒,我們看了重大出血 (TIMI),輕微出血,所有出血事件,以及因為不良反應停藥,全部都是新型抗凝血藥物顯著增加這些事件發生風險...

 - 重大出血 RR 3.18 (2.27-4.47)
- 輕微出血 RR 2.36 (1.63-3.41)
- 所有類型出血 RR 2.15 (1.92-2.40)
因為不良反應停藥 RR 1.25 (1.11-1.40)

看了這些數據之後,相信您也會與我一樣,覺得這些藥物不但沒有效果,增加出血風險的"幅度"還不小...

但相對 (relative) 量測指標經常會有放大的作用,因此我們也計算了每個終點的絕對 (absolute) 差異,包括這些絕對差異 (也就是風險差異 risk difference) 的95%信賴區間...

以重大出血為例,換算為每治療1000人會增加7人發生此一事件 (95% CI, 4~10人),算是相當精確的數據...

我們也利用GRADE的方式評比每一種"預後 (outcome)"的品質,發現大部分的預後證據品質都是中 (moderate) 到高 (high)...

有被扣分的地方幾乎都是"不精確 (imprecision)" 與"發表性誤差 (publication bias)"...

發表性誤差方面,我們除了正統的搜尋引擎外 (pubmed 與 Scopus) 還檢索了超過十種以上試驗註冊網站 (ClinicalTrial.gov等等),也找了廠商的試驗註冊網站,但並未找到已完成未發表,或正在進行的研究...

圖表與統計分析部分,雖然僅有6項隨機分派研究,圖形上 [下圖] 看不出來,但Egger's檢定僅有重大出血這一項達顯著差異...

敏感性分析 (sensitivity analysis) 方面,我們以"分析方法"包括"fixed effect model" random-effects model" 或 量測指標,例如odds ratio, Peto odds ratio, risk difference等等,都沒有影響當初的分析結果...

抗凝血藥物的劑量非常重要,我們試圖用次組分析 (subgroup analysis) 檢視劑量高低對效果及出血風險的影響...

很可惜的,高低劑量之間並沒有觀察到交互作用顯著差異 (P value for interaction)...

除此之外,我們還試著探索基礎風險 (baseline risk) 是否會影響分析結果...

以"random-effects meta-regression"分析對照組事件風險對預後的影響,同樣沒有發現顯著差異...

當然,就像另一群作者寫到的,目前還有很多限制,

(1) 研究數目很少 (連帶了限制許多統計分析的力量,我們試著探索I2的95%信賴區間,作為估計值精確度的指標之一,發現絕大多數的異質性分析結果並不精確)

(2) 無法排除發表性誤差的可能: 同樣因為研究數目很少,但之後也不太可能有新的研究,且我們很辛苦地找了非常多資源,雖然無法排除可能性,但我們盡力了

(3) 部分研究沒有提供詳細數據,無法分析,事實上,TIMI46刊登在Lancet的原文,絕大多數是提供總和數據,並沒有細項可供擷取,我們也連絡了Mega小姐 (另一篇TIMI51的第一作者) 她人很好地回了我們一句 "原文裡面有自己找"...

(4) 高低劑量到底會比不會影響療效或出血風險,照理論上"會",但目前的分析並沒有看到"顯著差異",且沒有看到顯著異質性 (I2=0%),我還是會保守一些,但就算有差異,差異絕對不大!!

最後,辛苦了半年,歷經了無數阻擾與噁心瀝血,還是跌倒在沙灘上 (原本要投的就是Arch Inter Med),這讓我學到了太多太多,提供給有興趣做SR的人寶貴的經驗...

(1) 如果您的題目非常熱門,請務必加快你的速度 (最好的方法就事先辭職不幹,這樣我們一定可以在1個月內完成所有分析,第2個月就可以寫稿子)

(2) 如果您也想做系統性綜論,題目不要太熱門 (否則就要有砍掉重練的決心)

最後...我還是決定將這一篇稿子刊登在NEJS上了,謝謝所有幫助過我的人!!

Adapted from NEJS 2012; 1: 1-15.

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